▎藥明康德内容團隊編輯
阿爾茨海默病（AD）正在成為全球負擔最重的疾病之一。為了應對這一疾病，許多科研人員和臨床醫生正在緻力于通過血液檢查、基因分析、大資料等方式，開發早期檢測和診斷阿爾茨海默病的方法。
日前，由美國加州大學聖地亞哥分校（UCSD）陳栩教授和鐘聲教授作為共同通訊作者的一篇研究論文在學術期刊Cell Metabolism的最新一期上發表，通過兩種小鼠模型和四個人群的驗證，為遲發性阿爾茨海默病的早篩和診斷提供一種潛在的生物标志物。
在此前發表于2020年的一項工作中，鐘聲教授與合作者在多個隊列的AD患者中觀察到，一種編碼磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）的基因在相關腦區出現蛋白和mRNA表達量持續增加的現象。這種變化雖然發生在大腦内部，卻可以通過液體活檢來評估，因為血漿中，PHGDH基因的遊離RNA（exRNA）也有一緻增加。
在此基礎上，鐘聲實驗室與加州大學聖地亞哥分校陳栩實驗室、加州大學爾灣分校徐祥敏教授、譚智群教授合作，進一步通過更多不同的隊列以及動物實驗，檢驗了PHGDH的變化與阿爾茨海默病發展程序之間的關系，同時也對為什麼這一信号可以用于預測AD發病提出了解釋。
▲相關閱讀：“一滴血”預測老年癡呆，15年臨床跟蹤UCSD鐘聲團隊帶來液體活檢突破（圖檔來源：123RF）
PHGDH是細胞合成L型絲氨酸時需要的一種酶，而絲氨酸通過結合神經元連接配接點（也就是突觸）上的特定受體可以幫助調節突觸的功能。一些動物實驗和臨床研究提供的證據表明，當編碼PHGDH的基因突變或缺失時，由于絲氨酸缺陷，大腦發育會受到影響。
而在阿爾茨海默病的發展過程中，PHGDH水準的變化卻似乎是相反的：随着病程進展而持續增加。
圖檔來源：123RF
為了确認這一現象，研究人員利用兩種模拟人類AD病理的轉基因小鼠模型，檢測了腦部PHGDH蛋白和mRNA的水準。多個實驗室重複的結果顯示，伴随着與AD密切相關的病理性蛋白（澱粉樣蛋白Aβ和病理性tau蛋白）增多，負責學習和記憶的重要腦區——海馬體中，PHGDH表達明顯增加，并且與對照組小鼠的差異從尚未發展出病理時就開始顯現。
動物實驗同時顯示，星形膠質細胞是PHGDH蛋白表達增加的一個主要細胞類型。星形膠質細胞細胞為神經提供營養，包括L型絲氨酸。
這一結果得到了更多臨床隊列資料的支援。通過對多個隊列的單核轉錄組資料再次進行分析，無論是随着AD病理程度從無到有還是随着症狀不斷惡化，研究人員都觀察到星形膠質細胞PHGDH的表達水準在連續增加。質譜資料集的分析也得到了類似的結果。
研究人員指出，這些新的分析結果與先前的研究結論一緻，随着患者的整體認知功能下降，海馬體PHGDH表達增加。
▲多個臨床人群的資料分析顯示，随着AD病理和症狀的發展，PHGDH表達量增加（圖檔來源：參考資料[1]）
研究人員進一步推斷了PHGDH持續增加表達與AD發展的潛在機制。他們提出，星形膠質細胞中PHGDH表達增加，通過L型絲氨酸提高了突觸活性的基礎水準，導緻神經元過度興奮，繼續誘導星形膠質細胞增加，形成惡性循環。
“如果這個假設正确，抑制星形膠質細胞 PHGDH 的表達可以緩解興奮性毒性。”論文中指出。
值得注意的是，這一結果為目前一種治療AD的潛在政策——即通過膳食補充劑口服L型絲氨酸，提出了警告。研究人員指出，考慮長期補充絲氨酸可能導緻神經元興奮性毒性，“‘把口服L型絲氨酸（L-serine）用于治療AD’的想法需要謹慎對待。”
陳栩教授總結說：“這篇文章通過兩種小鼠模型和四個人群的臨床資料反駁了最近熱傳的‘口服L型絲氨酸對老年癡呆的治療作用’，也佐證了PHGDH的遊離RNA對血檢早篩自發性老年癡呆的能力。”
參考資料：
[1] Xu Chen et al., (2022) PHGDH expression increases with progression of Alzheimer’s disease pathology and symptoms. Cell Metabolism.Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.008
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