導語：1月6号，美國食品和藥品管理局（FDA）通過加速審批途徑準許了Leqembi（lecanemab-irmb）用于治療阿爾茨海默病（AD）。Leqembi是全球首款臨床證明服藥1年半減緩27%記憶力和思維衰退的AD藥物，幫助處于AD早期階段的人們保持心智。Eisai和Biogen合作研發了Leqembi，并将其定價為2.65萬美元/年。定價監管機構（ICER）表示，該藥物定價在8500美元至2.06萬美元之間“具有成本效益”，高于此價格将“難以達到成本效益門檻值”。
Leqembi：非治愈性藥物，可在AD早期去除大腦澱粉樣蛋白斑塊
雖然AD具體病因尚不完全清楚，但大緻為腦蛋白質無法正常運作，進而擾亂腦細胞（神經元）的功能，引發一系列毒性事件，導緻神經元受損，彼此連接配接丢失，并最終死亡。這類損傷通常始于負責控制記憶的大腦區域，但此過程在初始症狀出現前幾年就開始了；随後，神經元丢失會以某種可預測的模式擴散到大腦的其他區域；最後，到了疾病晚期，大腦已經明顯萎縮。是以，在AD早期，阻止腦蛋白質的異常，減少澱粉樣蛋白斑塊對AD的治療極為重要。
Leqembi是一種人源化免疫球蛋白G1（IgG1）抗澱粉樣蛋白β（Aβ）單克隆抗體，能夠選擇性結合以中和及清除可溶性毒性β澱粉樣蛋白聚集體。盡管之前許多針對澱粉樣蛋白的藥物未能減緩患者智力喪失的速度，但臨床研究表明每隔一周靜脈注射一次Leqembi，可以去除大腦中的澱粉樣蛋白。FDA根據Leqembi基于PET成像測量的澱粉樣斑塊負擔減少随機對照臨床試驗（Study 201）的結果，決定在加速審批途徑下準許該藥物用于治療AD。
圖1 FDA藥物評估和研究中心釋出的Leqembi總結回顧（圖源：[1]）
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Leqembi達到臨床所有關鍵次要終點
Study 201是一項多中心、随機、雙盲、安慰劑對照、平行組設計研究，研究對象是856名由于AD或輕度AD癡呆症導緻的輕度認知損害（MCI）患者。通過PET測量腦澱粉樣斑塊的變化，并在第53周和第79周通過複合标準攝取值比（SUVR）評估患者亞組的腦澱粉樣斑塊變化，并作為支援加速準許的終點。
結果發現Leqembi以劑量和時間依賴的方式減少腦澱粉樣斑塊,達到了所有關鍵的次要終點。與安慰劑組相比，每兩周使用10mg/kg的Leqembi組從基線到第79周的腦澱粉樣斑塊有統計學意義上的減少。第53周AD綜合評分的初步分析表明，Leqembi 10mg/kg雙周給藥方案（64%）優于安慰劑組（25%）。第79周的資料表明，臨床終點的下降減少了約20%至40%。
02
Leqembi存在副作用
Leqembi最常見的副作用是澱粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）、頭痛和輸注相關反應。ARIA最常見的表現為大腦區域的暫時性腫脹和積液（ARIA-E），并且可能伴有大腦内部或表面的小出血點及淺表鐵質沉着症（ARIA-H），有些人可能會出現頭痛、意識模糊、頭暈、視力下降、惡心和癫痫發作等症狀。輸注相關反應包括流感樣症狀、惡心、嘔吐和血壓變化。
在每兩周使用10mg/kg Leqembi治療組中，ARIA-E發生率為10%，輸注反應為20%，而安慰劑治療組ARIA-E為1%，輸注反應為3%。使用Leqembi 10 mg/kg治療的參與者最常見的症狀是頭痛、混亂/精神狀态改變、激動和視覺障礙。Leqembi輸注反應88%發生在第一次輸注時，輕度發生率為56%，中度為44%，症狀包括發燒和流感樣症狀（發冷、全身疼痛、感覺發抖和關節痛）。Study 201中無死亡案例。
Leqembi 3期臨床：延緩27%記憶思維衰退，但有3人死亡
1月5日，NEJM釋出了Leqembi全球3期臨床試驗（Clarity AD）結果[2]。Clarity AD是一項為期18個月的全球多中心、安慰劑對照、雙盲、平行、開放期延續的3期臨床試驗，旨在評估Leqembi治療早期AD的有效性及安全性。日本、美國、歐洲、中國、南韓、加拿大、澳洲和新加坡的235個研究中心納入了1,795例早期AD患者。值得期待的是，中國也參與了該藥的3期臨床試驗，共收集111例患者，由于中國研究入組開始較晚，臨床試驗仍在進行中，中國患者結果預計2023年下半年揭曉，以揭示不同人種是否有療效差異[3]。
圖2 Leqembi全球3期臨床試驗結果（圖源：[2]）
在Clarity AD臨床試驗中，早期AD患者在18個月時間裡每兩周接受一次靜脈注射Leqembi或安慰劑，研究人員采用癡呆認知評定量表如CDR-SB、ADAS-cog、ADCOMS和ADCS-MCI-ADL等，在用藥組獲得了比對照組有顯著意義的評分，提示Leqembi明顯改善了認知功能，并提示用藥的患者進展到疾病下一階段的可能性要明顯降低（31%）,27%患者在一年半的時間内推遲了記憶力和思維衰退症狀。但是ARIA-E的發生率在Leqembi組為12.6%，在安慰劑組為1.7%。對于ARIA-H或出血迹象，發生率分别為17.3%和9.0%。
在3期臨床中有3例死亡：第一例為一名正在服用血液稀釋劑阿哌沙班（Eliquis）的心房顫動患者；第二例為因急性中風接受了組織型纖溶酶原激活劑（tPA）的65歲參與者，t-PA和Leqembi的組合可能引發了緻命的腦出血和出血級聯反應；第三例為一名79歲的參與者，出現大面積腦腫脹、出血以及癫痫發作。
西北大學神經病理學家Rudolph Castellani在11月發表在Science上的一篇文章中更明确地指出了Leqembi在患者死亡中的作用。Castellani表示：“在我看來，這是一種由Leqembi治療引起的疾病和死亡，對此我毫不懷疑。”
進行臨床試驗的Marwan Sabbagh和Christopher van Dyck認為沒有足夠的證據将死亡歸咎于Leqembi。他們在NEJM的随附回複信中表示：“單獨使用t-PA治療也會導緻緻命性出血。早前有報道稱，在沒有任何抗澱粉樣蛋白藥物的情況下，t-PA治療患有腦澱粉樣血管病的人會發生緻命的災難性腦内出血。”
針對死亡事件，醫生們表示：“對于使用某些血液稀釋劑和帶有APOE4基因的患者，我們會謹慎使用Leqembi，因為這些患者具有較高的副作用風險。但是，我們會給AD患者開Leqembi而不是Aduhelm，因為有更多證據表明Leqembi是有效的。”
Leqembi定價為2.65萬美元/年，ICER認為價格過高
Eisai和Biogen最終将Leqembi定價為2.65萬美元/年。Eisai表示此前根據Ⅱ期結果計算出的“年度價格”範圍為9,200美元至3.56萬美元，在将Ⅲ期資料作為“藥物社會價值”的一部分考慮後，該價格上漲至3.7萬美元。但是，考慮到此前推出的同類藥物Aduhelm因成本和療效問題而導緻銷售慘淡，且聯邦醫療保險（CMS）限制了抗澱粉樣蛋白藥物的承保範圍，65歲以上患者必須參加臨床試驗才能獲得醫療保險服務，Leqembi的定價最終下調為2.65萬美元/年。
醫藥分析師認為Aduhelm和Leqembi的定價相似，投資者預期接近Biogen和Eisai為Aduhelm的2.8萬美元/年定價。大多數新藥都在定價方面受到審查，但Leqembi受到了特别關注，因為沒有其他藥物可以改變AD的程序。Aduhelm最初的定價為5.6萬美元/年，但由于Aduhelm的臨床意義争論、患者死亡報告引發的安全擔憂加劇，以及可能會出現的大量患者，其年度價格最終被削減至2.82萬美元。雖然價格進行了調整，但與Biogen曾經預期的數十億美元銷售額相比，Aduhelm銷售額依然很糟糕。
定價監管機構ICER表示，鑒于AD患者數量衆多，Leqembi的定價與其對患者的價值相符尤為重要。Leqembi定價在8,500美元至2.06萬美元之間“具有成本效益”，高于此的定價“不會達到典型的成本效益門檻值”。
Us Against Alzheimer表示：“現在應該可以買到Leqembi，但如果沒有醫療保險，隻有支付得起每年2.65萬美元的富人才能獲得這種治療，這使得數百萬AD患者無法獲得這種治療。Leqembi的定價應該秉承公平原則，适當定價，讓每個AD患者都從中受益。”
Leqembi的發明者、Eisai合作夥伴Lars Lannfelt在接受采訪時稱Aduhelm的定價是一個“錯誤”，但他不願對Leqembi的價格發表評論，隻是表示每個AD患者都應該受益于Leqembi。
撰文|文競擇
排版|文競擇
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參考資料：
[1]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/summary_review/2023/761269Orig1s000SumR.pdf
[2]van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413.
[3]賈建平，全美娜. 對基于Aβ學說的阿爾茨海默病又一新藥3期臨床試驗結果的思考.
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