▎藥明康德内容團隊編輯
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種常見的神經退行性疾病，可影響大腦認知、記憶能力。根據國際阿爾茨海默症協會的資料，全球有5000多萬癡呆症患者，AD是癡呆症最常見的形式，其中絕大多數患者為非家族遺傳性AD。為此，我們亟需可以有效治療AD的可用方法。
本周，中國科學院生物與化學交叉研究中心（上海有機化學研究所）陳椰林團隊在《神經元》（Neuron）發表論文，揭示了阿爾茨海默病全新的病理機制。研究團隊發現了非家族遺傳性AD的緻病風險因子ApoE4與家族遺傳性AD緻病機理的關系，進而為AD的潛在療法指明了方向。
AD患者大腦中的病理特征之一是存在大量澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊，但是目前澱粉樣蛋白斑塊與認知、記憶能力下降的關系仍然存在争議。當下AD緻病機制的認知多來源于對家族遺傳性AD（fAD）的研究，這也是澱粉樣蛋白假說的依據，即Aβ的過度聚集會加速AD的發生。
理論上澱粉樣前體蛋白（APP）會在特殊酶的作用下連續裂解産生多肽，而在關鍵的γ分泌酶的酶切活性中心（PS1和PS2），一些突變會加速澱粉樣斑塊的形成，最終導緻fAD。
盡管對fAD的研究頗多，但其僅占所有AD病例的約1%，另外約99%是非家族遺傳性的散發性AD（sAD），而sAD患者并不攜帶導緻fAD的APP或者PS1/2突變。實際上，載脂蛋白E4（ApoE4）是sAD最大的風險因子。人群中，約有14%的人攜帶至少一個ApoE4基因。與攜帶正常ApoE3的人相比，攜帶2個ApoE4拷貝的人患AD的風險增加10倍，并且患病年齡會提前至70歲之前，疾病程序也大大加速。而另外一個變體ApoE2卻能顯著降低AD的發病風險。
▲ApoE2會減少澱粉樣蛋白的産生（圖檔來源：參考資料[1]）
令人驚訝的是，雖然對AD的影響截然不同，ApoE2、ApoE3和ApoE4蛋白的氨基酸序列卻非常相似，僅有1-2個位點不同。目前，科學界并不清楚為什麼同一基因編碼的不同ApoE異構體在AD程序中發揮着截然相反的影響。此外，sAD風險基因ApoE與fAD緻病基因APP和γ分泌酶之間是否有功能上的聯系也仍是模糊的。
▲研究揭示了非家族遺傳性AD的緻病風險因子ApoE4相關的緻病機理（圖檔來源：參考資料[1]）
在新研究中，陳椰林團隊發現ApoE異構體帶來的緻病風險與其直接特異性抑制APP的γ剪切活性相關，提出了ApoE異構體改變AD風險的新理論。論文指出，正是因為ApoE2具有最強的抑制活性，而ApoE4則失去了該活性，這才導緻了兩者擁有了完全不同的緻病後果。
該理論首次将fAD和sAD的風險基因從功能上直接聯系在一起，提示APP的γ酶切異常是fAD和sAD共同的緻病原因。
▲ApoE與APP、γ分泌酶互相作用（圖檔來源：參考資料[1]）
目前，臨床上已經驗證了一些基于清除Aβ的sAD治療方法，但是該類型療法的治療效果有限，僅能部分減緩AD的惡化。研究推測這有可能是因為，目前的抗體治療僅僅能清除已經從細胞中分泌出來的Aβ及其在細胞外聚集而成的澱粉樣蛋白斑塊。實際上有證據表明細胞内的Aβ也具有毒性，抗體治療還無法觸達這些Aβ。
另外，新研究還發現ApoE活性區域可以精準定位神經元以及澱粉樣斑塊周邊的Aβ高發區域，以高特異性的方式從源頭抑制腦細胞内Aβ的生成，達到減少澱粉樣斑塊的目的。是以，上述發現可能為潛在的AD療法帶來全新方向。
中國科學院生物與化學交叉研究中心（上海有機化學研究所）陳椰林課題組的侯祥龍博士和博士生張雪馨為該論文的第一作者，陳椰林研究員和耿泱副研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了交叉中心張在榮研究員和王文元研究員的協助和支援。該項研究受到了中國科學院和上海市科技重大專項基金的資助支援。
參考資料：
[1]Differential and substrate-specific inhibition of g-secretase by the C-terminal region of ApoE2, ApoE3, and ApoE4. Neuron (2023). DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.03.024