01
2023年5月15日，Nature Medicine 期刊發表了一篇題為：Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man 的研究論文。
該研究報道了一個非常特殊的病例，該患者攜帶了導緻早發性遺傳性阿爾茨海默病的PSEN1基因突變，通常情況下，他在30-50歲之間就應該患上阿爾茨海默病，然而，他直到67歲時，認知能力仍然完好無損。研究團隊進一步在該患者中确定了一種新的RELN基因的罕見突變——RELN H3447R突變（RELN-COLBOS），該突變可以預防阿爾茨海默病。
這項研究發現了全世界第二個天生耐受早發性遺傳性阿爾茨海默病的人類，由此揭示了一條此前未知的分子通路，或可賦予阿爾茨海默症高風險人群對認知能力衰退的複原力，為阿爾茨海默病治療藥物的研發指明了新的方向。
02
阿爾茲海默症的最大難點是目前其發病機理仍未清楚。盡管β澱粉樣蛋白（Aβ）假說飽受争議，但在阿爾茲海默病新藥研發領域，目前為止β澱粉樣蛋白假說依然是影響最深遠的理論，Aβ假說的基本觀點為Aβ的沉積是發病的始發因素，Aβ的聚集具有神經毒性。
阿爾茲海默病大腦内損害程度（來源scientificanimations）
Aβ含有39～43個氨基酸的多肽，是通過β-和γ-分泌酶對跨膜澱粉樣前體蛋白（APP）的蛋白水解過程産生的[1]。
基于Aβ假說，近年來，衛材/Biogen的兩款阿爾茲海默病新藥Aducanumab和Lecanemab獲得了FDA的準許，而國内隻有九期一（sodium oligomannurarate，GV-971）被準許上市并被納入醫保。
2023年1月6日，FDA加速準許了Lecanemab的上市申請。Clarity AD研究結果顯示，在治療6個月時，相較于安慰劑組，Lecanemab治療組的CDR-SB就表現出具有高度統計學意義的變化（p
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盡管該藥的獲批并非基于Clarity AD研究，而是基于一項證明了Lecanemab有卓越澱粉樣蛋白清除效率的2b期臨床研究。但Clarity AD研究結果一出，也再次證明了Aβ假說的有效性。
03
2012年《柳葉刀 神經學》上發表的一項研究觀察了哥倫比亞的一個5000人的大家族，這個家族中30%的人，攜帶着一種早發性阿爾茨海默氏症的基因。攜帶這個基因（presenelin 1基因）的人100%會在60歲前罹患阿爾茲海默症。
研究人員利用腦部掃描和脊髓液和血液測試，對該家族中數十名年齡在18歲至26歲的年輕人進行了檢查。發現其中[3]：沒有攜帶緻病基因的成員腦脊液和腦部掃描結果正常；攜帶特殊100%緻病基因的成員，這些将來必然罹患阿爾茲海默症的人，雖然認知表現正常，但β-澱粉樣蛋白水準已經升高，還出現了部分腦萎縮。
2015年，發表在《Brain》上的一項研究發現[4]，通過屍檢比較了13位20-66歲死者的大腦，發現20歲完全沒有認知障礙的年輕人，腦中已經出現了β-澱粉樣蛋白的聚集。
毒蛋白在Alzheimer年輕患者大腦中的積累
回到上文中提到的這個研究，通過比較這兩名能夠先天抵禦阿爾茨海默症的患者，研究人員發現兩人的大腦中都出現了廣泛且大量的澱粉樣蛋白病理，這是阿爾茨海默症的病理特點。但tau蛋白在内嗅皮質的積聚有限，這一腦區典型地受阿爾茨海默症早期臨床階段影響，這一腦區可能是治療阿爾茨海默病的重要目标。
分子機理上，APOE和Reelin蛋白突變參與了對阿爾茨海默病的保護，通過激活一條特定的信号通路以抑制tau蛋白積聚，進而延緩患者的認知能力衰退。
從樣本量來看，APOE和Reelin蛋白突變是否能直接導緻減少了tau蛋白在内嗅皮質的積聚，這一機理仍需更多的研究去證明。但tau蛋白在内嗅皮質的積聚減少這個表型是有點意思的，如果後續更多的研究都能證明其可以延緩認知能力衰退，那這個發現就将為阿爾茨海默症的治療提供一個新的假說，人類也有望迎來新的治療手段。
參考
[1] Kametani F, Hasegawa M. Reconsideration of Amyloid Hypothesis and Tau Hypothesis in Alzheimer's Disease. Front Neurosci. 2018 Jan 30;12:25. doi: 10.3389/fnins.2018.00025. PMID: 29440986; PMCID: PMC5797629.
[2] C.H. van Dyck， C.J. Swanson， P. Aisen， R.J. Bateman， C. Chen， M. Gee， M. Kanekiyo， D. Li， L. Reyderman， S. Cohen， L. Froelich， S. Katayama， M. Sabbagh， B. Vellas， D. Watson， S. Dhadda， M. Irizarry， L.D. Kramer， and T. Iwatsubo， Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease， n engl j med 388;1 nejm.org January 5， 2023
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23137948
[4] https://news.northwestern.edu/stories/2015/03/alzheimer-amyloid-clump