01
2023年5月15日，Nature Medicine 期刊发表了一篇题为：Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man 的研究论文。
该研究报道了一个非常特殊的病例，该患者携带了导致早发性遗传性阿尔茨海默病的PSEN1基因突变，通常情况下，他在30-50岁之间就应该患上阿尔茨海默病，然而，他直到67岁时，认知能力仍然完好无损。研究团队进一步在该患者中确定了一种新的RELN基因的罕见突变——RELN H3447R突变（RELN-COLBOS），该突变可以预防阿尔茨海默病。
这项研究发现了全世界第二个天生耐受早发性遗传性阿尔茨海默病的人类，由此揭示了一条此前未知的分子通路，或可赋予阿尔茨海默症高风险人群对认知能力衰退的复原力，为阿尔茨海默病治疗药物的研发指明了新的方向。
02
阿尔兹海默症的最大难点是目前其发病机理仍未清楚。尽管β淀粉样蛋白（Aβ）假说饱受争议，但在阿尔兹海默病新药研发领域，目前为止β淀粉样蛋白假说依然是影响最深远的理论，Aβ假说的基本观点为Aβ的沉积是发病的始发因素，Aβ的聚集具有神经毒性。
阿尔兹海默病大脑内损害程度（来源scientificanimations）
Aβ含有39～43个氨基酸的多肽，是通过β-和γ-分泌酶对跨膜淀粉样前体蛋白（APP）的蛋白水解过程产生的[1]。
基于Aβ假说，近年来，卫材/Biogen的两款阿尔兹海默病新药Aducanumab和Lecanemab获得了FDA的批准，而国内只有九期一（sodium oligomannurarate，GV-971）被批准上市并被纳入医保。
2023年1月6日，FDA加速批准了Lecanemab的上市申请。Clarity AD研究结果显示，在治疗6个月时，相较于安慰剂组，Lecanemab治疗组的CDR-SB就表现出具有高度统计学意义的变化（p
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尽管该药的获批并非基于Clarity AD研究，而是基于一项证实了Lecanemab有卓越淀粉样蛋白清除效率的2b期临床研究。但Clarity AD研究结果一出，也再次证实了Aβ假说的有效性。
03
2012年《柳叶刀 神经学》上发表的一项研究观察了哥伦比亚的一个5000人的大家族，这个家族中30%的人，携带着一种早发性阿尔茨海默氏症的基因。携带这个基因（presenelin 1基因）的人100%会在60岁前罹患阿尔兹海默症。
研究人员利用脑部扫描和脊髓液和血液测试，对该家族中数十名年龄在18岁至26岁的年轻人进行了检查。发现其中[3]：没有携带致病基因的成员脑脊液和脑部扫描结果正常；携带特殊100%致病基因的成员，这些将来必然罹患阿尔兹海默症的人，虽然认知表现正常，但β-淀粉样蛋白水平已经升高，还出现了部分脑萎缩。
2015年，发表在《Brain》上的一项研究发现[4]，通过尸检比较了13位20-66岁死者的大脑，发现20岁完全没有认知障碍的年轻人，脑中已经出现了β-淀粉样蛋白的聚集。
毒蛋白在Alzheimer年轻患者大脑中的积累
回到上文中提到的这个研究，通过比较这两名能够先天抵御阿尔茨海默症的患者，研究人员发现两人的大脑中都出现了广泛且大量的淀粉样蛋白病理，这是阿尔茨海默症的病理特点。但tau蛋白在内嗅皮质的积聚有限，这一脑区典型地受阿尔茨海默症早期临床阶段影响，这一脑区可能是治疗阿尔茨海默病的重要目标。
分子机理上，APOE和Reelin蛋白突变参与了对阿尔茨海默病的保护，通过激活一条特定的信号通路以抑制tau蛋白积聚，进而延缓患者的认知能力衰退。
从样本量来看，APOE和Reelin蛋白突变是否能直接导致减少了tau蛋白在内嗅皮质的积聚，这一机理仍需更多的研究去证实。但tau蛋白在内嗅皮质的积聚减少这个表型是有点意思的，如果后续更多的研究都能证明其可以延缓认知能力衰退，那这个发现就将为阿尔茨海默症的治疗提供一个新的假说，人类也有望迎来新的治疗手段。
参考
[1] Kametani F, Hasegawa M. Reconsideration of Amyloid Hypothesis and Tau Hypothesis in Alzheimer's Disease. Front Neurosci. 2018 Jan 30;12:25. doi: 10.3389/fnins.2018.00025. PMID: 29440986; PMCID: PMC5797629.
[2] C.H. van Dyck， C.J. Swanson， P. Aisen， R.J. Bateman， C. Chen， M. Gee， M. Kanekiyo， D. Li， L. Reyderman， S. Cohen， L. Froelich， S. Katayama， M. Sabbagh， B. Vellas， D. Watson， S. Dhadda， M. Irizarry， L.D. Kramer， and T. Iwatsubo， Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease， n engl j med 388;1 nejm.org January 5， 2023
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23137948
[4] https://news.northwestern.edu/stories/2015/03/alzheimer-amyloid-clump