百健敗退，阿爾茲海默症緣何成為藥企黑洞？

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文 | 氨基觀察，作者 | 林曉晨

作為近20年來首款獲批的阿爾茲海默症（簡稱AD）新藥，Aduhelm原本備受市場期待。

但在Biogen剛剛釋出的一季報中，Aduhelm的銷售額卻僅為280萬美元，遠不及上市初期市場單季1600萬美元的積極預期。

迫于經營壓力，今年3月Biogen開啟了一輪關于Aduhelm的裁員，希望借此節省5億美元的成本；4月22日Biogen又主動撤回了Aduhelm在歐洲的上市申請。

同時，此前主推Aduhelm的CEO Michel Vounatsos也慘淡下台。這些舉動意味着，在Biogen的未來規劃中，似乎已經沒有了Aduhelm的位置，

上市317天後，Aduhelm已經瀕臨死亡，讓其成為距離打敗阿爾茲海默症最近的“失敗者”。據美國藥品研究與制造商協會在2018年的報告顯示，阿爾茨海默症新藥研發的失敗率高達99.6%，如今這一比例或将再次提升。

無數藥企紛紛折戟，究竟為何AD會成為藥企的研發黑洞？Aduhelm商業化失敗又帶來怎樣的啟示呢？

01 心急的Biogen，遺憾的Aduhelm

在AD這個藥企研發“死亡谷”中，失敗似乎已經成為一種很正常的事情。畢竟失敗率高達99.6%。

但Aduhelm的失敗卻充滿了遺憾，如果再給它一些時間，或許故事的結局就将完全不同。

Aduhelm并非毫無效果，它能夠有效地使阿爾茲海默症患者的澱粉樣斑塊減少，而這也是它能夠獲得FDA準許的原因。

今年3月，Biogen再次公布了Aduhelm的三期臨床試驗長期資料。資料顯示，在以100mg /mL劑量靜脈注射Aduhelm近2年半後，試驗患者的澱粉樣蛋白-β斑塊和血漿p-tau181兩個關鍵特征“顯著降低”。

即使如此，Aduhelm在商業化方面依然舉步維艱。究其原因在于很多醫生依然不相信Aduhelm能夠治療AD，絕大多數的醫生并不願意開出Aduhelm的處方。這也使得Aduhelm銷量遠不及市場預期。

尤其是今年1月13日，美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）正式确認，将對Aduhelm實行限制性覆寫草案，CMS将僅為那些經檢查後合格的臨床試驗患者提供Aduhelm的醫療保險覆寫。

這也就意味着，Aduhelm幾乎失去了醫保覆寫，患者人數将受到嚴格限制。雖然在去年底，Biogen已經将Aduhelm的售價降低50%，由5.6萬美元下調至2.8萬美元，但這依然是很多普通美國家庭難以負擔的高昂費用。

複盤Aduhelm上市後的表現，我們可以看到Biogen在Aduhelm的布局上有些操之過急，如果其能夠靜下心來進一步完成後續臨床研究，那麼Aduhelm或許能夠用資料來征服市場。

一方面，當初Aduhelm獲得FDA的準許上市本就充滿争議。審批過程中，Aduhelm遭遇到FDA組委會的一緻反對，但FDA力排衆議，認為Aduhelm有可能颠覆如今阿爾茲海默症的治療方式方才予以放行。

FDA組委會由行業内的專家組成，專門處理FDA拿捏不準的事項。不難看出，在業内人眼中Aduhelm并不受待見。在當時Biogen最正确的做法其實不是推進Aduhelm商業化，而是想辦法說服業内專家們。

另一方面，Aduhelm上市背後實則是附帶條件的，那就是上市之後Aduhelm仍需進行一項臨床試驗，以此來證明自身的實力。顯然FDA也希望Biogen能用資料征服專家們，但Biogen直到今年3月底，才向FDA交出了遲來的4期ENVISION試驗的最終研究方案，并将于5月開始篩選患者。

沒有專家組的支援，缺乏臨床資料的支撐，Biogen就想将Aduhelm迅速商業化，這顯然有違常理。Aduhelm盡管擁有近20年首款獲批阿爾茲海默症新藥的光環，但這卻并不能夠說服謹慎的美國醫生們，畢竟在美國看病是一個大事。

歸根到底，Aduhelm緩解的是澱粉樣蛋白-β斑塊的情況，但這種澱粉斑塊到底是不是阿爾茲海默症的誘發因素，依然存在争議，尤其是之前很多藥企接連在這一路線失敗的情況下。

Aduhelm現在缺少的不是商業化能力，而是切實可行的臨床資料，隻有最終的療效才能驗證它的有效性。

02 神秘的阿爾茲海默症

美國醫生們的謹慎不無道理，因為時至今日AD身上依然充滿神秘。

1906年11月3日，在德國西南部第37屆精神病學家會議上，一位名叫阿洛伊斯·阿爾茨海默的醫生，向世界報告了一種全新的精神疾病。

他在精神病醫院當助理的時候，記錄了一位名叫奧古斯特的50歲女子的病情，當時她出現了偏執、失眠、記憶障礙、攻擊性和神經錯亂等精神疾病，并在患病5年後就去世了。

後來對奧古斯特的屍檢中，阿爾茲海默發現她的腦組織中出現了明顯的澱粉斑塊和神經原纖維纏結，而這也是AD被發現的開端。

随後幾年中，阿爾茲海默又發表了三個病例，并在1911年發現了一個“僅斑塊”的患者，後來澱粉斑塊和神經原纖維纏結被證明為同一疾病的不同階段。

人們對于AD的了解從這裡開始，但也停留于此。時至今日，AD依然是世界上最困難的疾病之一，醫療界對于它的發病原理依然知之甚少，大多數醫療手段都是通過觀測病人的特征來判斷發病原因。

例如，以Aduhelm為代表的“Aβ級聯假說”正是AD最典型的病例特征，同時也是最主流的病理假說。

正常人的大腦中，存在一種大蛋白澱粉樣前體蛋白（APP），它被專門的酶所切割成β-澱粉樣蛋白和其他短鍊澱粉樣蛋白，不會有任何的影響。但随着時間推移，人腦中對于APP的處理效率下降，進而逐漸形成積累，也就形成了斑塊。

遺傳學家John Hardy發現，很多AD患者出現基因突變，導緻APP被切割後的β-澱粉樣蛋白變得更粘稠或更豐富，而他們也更容易患上AD。這就是“Aβ級聯假說”。

根據這種假說，理論上人類隻要阻止β-澱粉樣蛋白積累引起的觸發事件，也就可以阻止AD的發生。但藥物的研發并非說起來那麼簡單，在這一路線上失敗的藥企不勝枚舉。

追根溯源，“Aβ級聯假說”實則存在兩種治療路線：抑制路線和清除路線。

抑制路線主要是通過阻斷APP的切割酶，以此來減少β-澱粉樣蛋白的生成，進而達到降低斑塊的目的。但很可惜，衆多針對于β-分泌酶的臨床試驗都以失敗告終，最終這一路線的最大推手輝瑞，也在2018年宣布退出AD領域。

清除路線則采用免疫療法，分為主動免疫療法和被動免疫療法兩種類型。主動免疫療法通過注射Aβ抗原，進而激活機體的免疫系統，但大多數試驗結果顯示，這種做法存在嚴重的不良反應。

目前較為成功的是被動免疫療法，也就是通過向患者注入Aβ抗體來直接清除β-澱粉樣蛋白，進而避免斑塊的形成。Aduhelm正是這種療法的代表，同樣與其有相同路線的還有羅氏、禮來等公司。

國内方面，恒瑞醫藥的SHR-1707是為數不多進入臨床階段的國産AD新藥，同樣采用的是“Aβ級聯假說”的被動免疫療法。

03 Aduhelm失敗讓藥企研發回歸理性

日漸式微的Aduhelm雖然充滿遺憾，但也并非完全的失敗。

從Biogen持續釋出的三期臨床試驗長期資料中，我們可以看到Aduhelm的資料依然是存在積極意義的，甚至可以說Aduhelm已經達到了設計之初的目的。

之是以Aduhelm不被醫生們接受，是因為Biogen急于商業化的态度，如果Biogen能夠使用率先獲批優勢，進一步夯實臨床資料，那麼相信Aduhelm是能夠獲得市場認可。

但Biogen卻在獲批的第一時間就急于搶占市場，似乎想在羅氏和禮來之前，吃掉整個300萬AD患者的大蛋糕，進而忽略了業界的觀點。

商業化遇阻，并不意味着Aduhelm沒有療效，而是Biogen的戰略失敗。勇闖“死亡谷”的Biogen和Aduhelm仍值得被記住。

換一個角度看，Aduhelm商業化失敗，對于整個AD行業發展來說并非壞事。如果Aduhelm順利大賣，那麼反而會打擊其他幾家醫藥公司的研發積極性，向市場傳遞市場能力大于研發能力的錯誤訊号。

當然，在沒有臨床資料驗證之前，我們并不能說“Aβ級聯假說”就是AD的正解。除出現澱粉斑塊外，AD患者中還會出現Tau 蛋白異常、鐵元素超負荷、血管結構改變、胰島素含量過高等現象，并由此誕生了Tau 蛋白假說、鐵離子紊亂假說、神經發炎假說等路線。

不難發現，Aduhelm商業化失敗的症結并不在于路線本身，而是并沒有經過足夠的臨床積澱。

或許在未來幾年中，就會出現其他路線的AD新藥，如“Tau 蛋白假說”等。但即使如此，“Aβ級聯假說”也是目前為止距離成功最近、最主流的研發路線。

對于藥企而言，并不需要為Aduhelm的商業化失敗而沮喪。當一個行業被資本過度關注，就會發生類似于Aduhelm這樣商業化重于研發的事情。

Aduhelm商業化遇阻不意味着沒有療效，“Aβ級聯假說”也沒有被證僞。它的失敗，隻不過是讓人類對于AD的研究又重新回歸了理性而已。