4月以來，國家藥監局連發兩項指導原則，引發業内關注。
4月18日，CDE官網釋出征求意見稿，對《藥物臨床依賴性研究技術指導原則》征求意見，這份原則旨在對藥物依賴性進一步把關。就在4天前，國家藥監局官網也釋出《藥物警戒檢查指導原則》，對國内藥物警戒檢查進行新一輪加強。
藥物警戒和臨床依賴性等用藥安全的細節，過去中國制藥界還不夠重視。在美國，也是發生了“普渡制藥止痛新藥”等重大事件後，才逐漸被FDA重視，要求加強臨床階段藥效研究和上市後不良反應監測。
健識局注意到，上述兩則檔案雖然指向不同，但有一個相同點：重點觀察對象都是創新藥。
實際上，對于創新藥來說，新奇的靶點和機制僅意味着研發長征路的起點，臨床試驗和不良反應監測“長跑”才是驗證藥效的良心底色。
FDA連連拒絕中國藥，中國也在加強監管
監管層面的動向，可能與中國創新藥企開始頻繁“出海”有關。
2021年12月2日早上，國内創新藥“一哥”恒瑞醫藥釋出公告，其入資的大連萬春在研創新藥普那布林的上市申請被FDA拒絕，被拒原因為：臨床資料不充分。
這款藥此前在國内備受矚目，2020年下半年在中美兩國分别獲得“突破性治療品種”和“突破性療法認定”。在Ⅲ期臨床的兩次中期分析中，普那布林的資料也都足夠驚豔。2021年2月，萬春醫藥創始人黃岚接受采訪時直言：“2021年将是普那布林展現抗癌效果的一年。”
抗癌效果沒能展現，臨床試驗資料卻被蓋上了“不合格”的戳。
信達更加令人唏噓。2022年2月10日晚，美FDA惡性良性腫瘤藥物資訊委員會召開審評會議，讨論信達生物的PD-1單抗能否在美獲批上市。最終審評會議以14：1的票數拒絕了信達PD-1的上市申請，問題仍舊出在臨床試驗上。FDA專家委員會指出信達PD-1的臨床不符合試驗人群的多樣性原則。
FDA其實倒也不是專門針對中國藥企，而是對所有的臨床試驗要求都比較高。今年1月，吉利德科學旗下一款CD47單抗的臨床試驗被FDA叫停，原因是該臨床試驗可能會産生意外的不良反應。
臨床試驗是驗證創新藥療效的唯一方式，各路投資機構都翹首以盼一個好的結果。從目前的趨勢來看，國家藥監局對藥物審批的監管要求不斷趨嚴。
造成審批趨緊的原因之一，可能是當下全球都面臨的靶點紮堆。以PD-1為例，在已有默沙東、BMS、羅氏等制藥大佬入局，國内上市已超6款的情況下，後來者在這類靶點上依然勁頭十足。據clinicaltrials.gov官網，處于“在招募”的PD-1産品項目有762項。
資本密集投入，造成資源浪費；監管機構提高臨床試驗要求，推動優勝劣汰，維持創新環境。這是當下資本和監管之間的博弈，中美都是如此。
連發20多份檔案，國内創新藥面臨壓力
一定程度上，FDA動作向來被視為風向标。自2017年6月正式加入國際人用藥品注冊技術協會（ICH）以來，中國藥品品質、安全性和有效性相關的技術規範逐漸向國際靠攏。
ICH帶來的便利之一，是臨床研究資料的中外互認。是以，加入ICH拉開了國内創新藥熱潮的序幕。客觀地說，中國的藥品監管體系是随着創新藥蓬勃發展而一步步提升完善的。
4月18日釋出的《藥物臨床依賴性研究技術指導原則（征求意見稿）》指出，該指導原則主要适用于大陸研發的具有濫用潛力的創新藥和改良型新藥。此前“大陸尚無專門技術要求對此類研究進行規範管理”，這是國内首次明确了相關研究的技術原則。
今年才剛三個多月，CDE已相繼釋出《新藥研發過程中食物影響研究技術指導原則》、《藥物臨床試驗中心化監查統計指導原則（試行）》、《生物類似藥臨床藥理學研究技術指導原則》等20餘份臨床相關檔案。
不論是對相應藥品品類研發做出指導，還是公示相關監督工作的技術原則，CDE均意在通過對臨床試驗的指導和幹涉，推動藥物研發的高效推進。
除臨床階段外，上市後産品的不良反應監管也是對藥效負責的重要路徑。
4月15日，國家藥監局印發《藥物警戒檢查指導原則》，旨在進一步落實已上市藥物警戒主體責任，完善藥物警戒管理規範。據該檔案，銷售量大或替代藥品有限的藥品，準許上市時有附加安全性條件的藥品，創新藥、改良型新藥等是藥物警戒檢查考量的主要品類。
按這一标準，疫苗、獨家品種、各類創新藥等一度活在“風口”的藥品将成為監測的重點觀察對象。
不論是臨床試驗階段的監管加強，還是對上市後産品的持續監測，都意味着藥物研發将面臨更多、更細、更久的療效考驗。對于創新藥企來說，習慣于蹭概念而沒有真本事的制藥企業或将面臨“出清危機”。
文 | 煙酰胺 營運 | 廿十三 圖｜視覺中國
#創新藥企##恒瑞醫藥#