剛剛過去的四月，全球“藥王”悄然易主。
4月28日，默沙東2022年第一季度業績顯示，PD-1抑制劑Keytruda（K藥）賣出48.09億美元，單季銷售額第一次超過阿達木單抗“修美樂”，成為新一代“藥王”。
K藥上市已經八年，銷售未見疲軟，今年一季度增長27%，在三陰性乳腺癌、腎細胞癌和黑色素瘤等關鍵惡性良性腫瘤市場保持極好的增長勢頭。
當年，“修美樂”是以挑戰者的姿态出現的，把英夫利昔單抗踩在腳下成為藥王；K藥也類似，在O藥之後上市，但已經把前浪拍在沙灘上。
但是，K藥面臨的競争局面比修美樂更複雜。中國市場上目前K藥有12個競争對手。在海外市場上，除了外資品種，國内品種也都削尖腦袋要出海，将來K藥面對的是全面競争。
對于新晉藥王來說，這不是個好征兆。
新藥王危機四伏
全球“藥王”是醫藥行業的風向标。一旦切換，往往意味着技術平台或治療領域的大挪移。
2012年，“修美樂”取代“立普妥”，至今已蟬聯藥王十年。“立普妥”是輝瑞的心血管藥物，代表着慢性病需求為主導的時代，“修美樂”則是自體免疫藥物的代表。
十年間，“修美樂”銷售額從94.8億美元一路升到206.96億美元，累計銷售額超1800億美元。如今從趨勢來看，制藥神話将由PD-1來續寫。
2014年9月K藥上市，從此在藥品銷售排行榜上一騎絕塵。2021年K藥銷售額高達172億美元，同比增長20%。按照這一增速，K藥今年的銷售有望突破200億美元。而阿達木單抗的專利将在2023年全面到期，艾伯維公司已經在培育新品種。
不過，K藥的銷售增長遇到的阻力，遠比阿達木單抗要大。可以明确的是，K藥的營收增速已經在逐年下落。除了外資的品種外，中國的PD-1新勢力對K藥也造成了一定的沖擊，一方面在中國K藥無法一家獨大，另一方面，信達、百濟神州、君實等企業還在謀求出海，在國際上搶奪更多蛋糕。
圖：國内PD-1類藥物基本情況
雖然從目前看，信達、君實先後出海受挫，但必定有越挫越勇者，也有前赴後繼者。
PD-1的内卷是全球共有的現象。2021年12月，FDA的兩位頂級癌症醫生在《新英格蘭醫學》雜志上聯合發文表示：全球PD-1/PD-L1市場已經備援，但資料顯示目前仍有超過2000項臨床試驗正在進行中。
手握“重磅炸彈”，意味着依靠單款産品就能至少帶來10億美元的年銷售額，這是所有藥企的夢想；手握“藥王”，意味着在招招見血的高手對決賽上，也能打出不俗的成績，正如輝瑞靠着“立普妥”，迅速成為全球銷售排名第一的制藥企業，艾伯維靠着“修美樂”，穩穩坐在藥品銷售額前十的位置上。
這一次，接力棒交到了默沙東手裡，前有輝瑞新冠疫苗，後有無數追兵，K藥能跑多久，能跑出怎樣的賽績？
沒有人知道。人們能夠看到的是，圍觀的巨頭們已擰緊發條，準備搶跑下一程。
内卷之下，适應症為王
2022年3月，複宏漢霖的 PD-1“斯魯利單抗”上市，成為國内第13款PD-1/PD-L1産品。目前，這些PD-1/PD-L1産品一共涉及14個癌種，49個适應症。
作為一個劃時代的産品，PD-1因其廣譜的機制被視為“萬能抗癌藥”，藥企争前恐後地開發新适應症。默沙東跑得最快。K藥目前有近30個适應症，并在持續開展臨床試驗，這成為它銷售額持續增長的動力源，也是在無數競争對手中地位超然的底氣。
在中國，默沙東的适應症達到8項，是13家企業中适應症最多的之一，和百濟、恒瑞一樣。老對手百時美施貴寶有6個适應症。而康方、複宏漢霖這樣的新玩家才隻有一個适應症獲批。
圖：國内上市部分PD-1獲批适應症
不僅如此，無論是為了證明自身藥物優越性，還是CDE打擊僞創新要求的“陽性對照”，都讓多家藥企選擇針對K藥開展頭對頭或對照試驗。按照慣例，其他PD-1要獲得FDA準許，适應症和K藥一樣的，一般都要做頭對頭試驗。
據此前健識局統計，至少包括恒瑞、百濟神州、君實、信達、樂普在内的企業都與K藥做過頭對頭。
K藥的專利将在2028年到期，幾十項适應症鑄成了它的護城河。
在激烈的内卷中，拓展适應症範圍已成為“攀比”焦點。K藥也不是樣樣都好，一些沒做成的适應症成了其他企業“撿漏”的捷徑，給國内企業帶來一些機會。比如K藥和O藥撤銷的小細胞肺癌适應症，就有多家國内企業在研。
複宏漢霖、君實生物等高管都對外表達過：PD-1的故事還沒有結束，患者的治療需求依然存在。
不過企業和資本的熱情已經減退了不少。今年以來，四個多月裡國内隻有複宏漢霖的斯魯利單抗一個産品獲批，适應症方面，國内也才批了5個。
沒有永遠的藥王，隻有永遠的競争。接下來的故事很簡單：其他産品負責超越K藥，K藥負責超越自己。
文 | 張鈴 營運 | 廿十三
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