為什麼要出海？
4月中旬的一個創新藥出海論壇上，一位國内創新藥企研發負責人坦言：醫保談判重壓之下，中國的藥品市場就那麼大，出海才有更多的盈利空間。
醫保談判的效應立竿見影。例如，諾華2017年納入國家醫保目錄的雷珠單抗，價格從每支9800元下降到5750元，2018年第一季度銷售額下滑3362.6萬元。
創新藥選擇出海已經是不得已的選擇。然而，成功者寥寥，更多則是碰壁者的教訓。
就在2022年5月2日，和黃醫藥宣布美國FDA延緩了用于治療胰腺和非胰腺神經内分泌瘤的索凡替尼的上市申請，需要補做國際多中心試驗。
這正是與2月上旬信達生物肺癌治療藥物信迪利單抗相似的出海命運：FDA認為，信迪利單抗臨床試驗僅在中國進行，這不符合國際多中心試驗的要求。
這對國内藥企出海的打擊非同小可。要知道，信迪利單抗是2019年唯一成功列入國家醫保目錄的PD-1單抗藥物。幸好就在2月月底，傳奇生物用于治療複發或難治性多發性骨髓瘤細胞治療産品西達基奧侖賽獲得美國FDA準許上市，總算讓國内藥企的緊張情緒有所舒緩。
此前的成功案例是，2019年11月，百濟神州的澤布替尼獲美國FDA準許上市，成為首個成功出海的國産抗癌創新藥。
原三生國健海外業務總經理、邁威生物首席商務官胡會國對健識局表示：創新藥企出海不能跟風，要對自身優勢和出海有充分的認識和準備，總結其它企業的經驗和教訓。
那麼，經驗是什麼？教訓又有哪些？
打鐵還需自身硬，差異化創新能力是關鍵
“别的都是後話，把産品做好才是硬道理”，多個創新藥企研發負責人表達了類似的觀點。
恒瑞醫藥副總經理、首席醫學執行官張曉靜表示：有好的差異化産品是新藥出海的首個硬名額。
出海成功的兩款産品，無論是百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼，還是傳奇生物的CAR-T療法西達基奧侖賽，都符合這一黃金标準。
以澤布替尼為例，該藥在靶點占有率、選擇性以及抑制持久性等3個方面優于全球首個BTK抑制劑伊布替尼，達到了更好的緩解率。百濟神州進階副總裁汪來在接受采訪時表示：首先伊布替尼是個好藥，但有很多可以改進的空間，是以百濟才決定立項做BTK抑制劑。
也有藥企不滿足于同類最佳。以加科思為代表的一批中國創新藥企，将目标定在全球首創新藥。其創始人王印祥在一次論壇中表示：要做到細分領域的全球前三，看準的靶點上臨床一定要快，否則就成不了全球首創。健識局了解到，加科思主攻小分子藥，認準了一些難成藥的老靶點，比如選擇性較差的SHP2抑制劑，加科思是全球第二個上臨床的。
老靶點的研究也被恒瑞所看重，相對于加科思，恒瑞的目标是更加有同類最佳潛質的老靶點，做出差異化優勢的成功率較高，與百濟神州的澤布替尼開發政策類似。
好産品并不是說一定要完全不同，胡會國對健識局解釋道：中國源頭創新的藥還是太少，企業生産出具備差異化優勢的産品就具備了出海競争力。
反觀信達生物PD-1的出海失利，一個關鍵的因素是沒有真正做到差異化創新。在不少業内人士看來，相對美國K藥的标準療法，信達PD-1的臨床試驗資料并不存在明顯優勢，而僅廉價是遠遠不夠的。
健識局注意到，盡管K藥有一定療效，但臨床上仍有嚴重不良反應，根據成都醫學院第一附屬醫院劉芳等人的一項分析，在138份使用K藥的患者當中，發生嚴重不良反應的患者數量高達33個，占比接近4分之一，甚至患者因嚴重不良反應緻死。
如果信達PD-1可以在嚴重不良反應發生率上有所突破，同時保證非劣治療效果，仍可視為重要的差異化創新，滿足實際的臨床需求。
提早布局國際化，不打無準備之仗
越早布局，才能在出海的路上遊刃有餘。
恒瑞醫藥副總經理張連山在一次創新藥論壇上表示：創新藥企出海都有很多共性，每一次出海都是一個學習的過程。他同時表示，在克服文化差異的同時，創新藥企出海一定要加強跟監管機構溝通，把資料打包好，資料的品質至關重要。
這是藥企多次碰壁總結出來的寶貴經驗， 也是信達PD-1出海失利的教訓。
未提前做規劃或是信達失敗的決定性因素。在美國臨床試驗設計之初，信達和禮來就沒有與美國藥監局方面充分溝通。根據每經網的報道，信達生物是在中國的3期臨床試驗資料出爐之後，才考慮到在美上市的可能性。健識局向信達方面求證，但對方未作回應。
與信達的遭遇類似，FDA指出，和黃醫藥的索凡替尼中國3期研究以及一項美國橋接研究的資料包尚不足以支援在美國獲批，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗。
既然選擇出海這一戰略，企業就要有作出相應的全面調整。胡會國認為：創新藥出海是個系統化工程，不是哪個藥在國内賣得好就可以直接出海，因為藥企的對手是全球的創新型公司，各方面的人才、團隊、管理方式都要提前比對好。
在張曉靜看來，如果沒有支援海外研究的研發體系和布局，出海的成功率不會太高。
百濟之是以出海成功，更離不開龐大海外團隊的支撐。汪來在接受采訪時表示：百濟神州的全球臨床團隊超過1000人，僅美國就有300人以上，這種規模在抗惡性良性腫瘤創新藥企當中當屬鳳毛麟角。
不僅如此，提早的國際化布局準備，也讓百濟神州趕上了2015年中國的藥品評審加速改革，也趕上了中國加入人用藥品注冊技術要求國際協調會議ICH，國際資料互認和部分程式的減免都對澤布替尼在美獲批提供了關鍵的幫助。
張曉靜認為，創新藥企出海需要堅定的國際化信心，更需要持續有效的投入，中國和海外的團隊要無縫銜接，同時符合海外的注冊标準和法規要求。
正确認識自己，選擇适合自己的出海模式
更多藥企的出海選擇了對外授權(License out），也就是借船出海。
諾誠健華、加科思、君實生物等等企業都選擇了這種模式。2017年6月，加入ICH次年，中國創新藥的license out開始爆發，僅2018年全年就有9起，2021年全年超過30起。
通過專利授權海外的方式，藥企降低了在當地研發失敗的風險，同時也能迅速回籠資金。加科思通過license-out的方式，2020年就拿到了4500萬美元的首付款。在王印祥看來，除了數千萬美元首付款、未來數億美元的裡程碑付款以及海外銷售分成之外，這種模式還能讓藥企免于支付過高的銷售費用。
創新藥企還可以選擇與跨國藥企合作。例如，較早做全球創新藥亞盛醫藥先後與輝瑞、阿斯利康等企業合作研發孤兒藥，在美國拿到10個以上的孤兒藥資格認定。在亞盛醫藥CEO楊大俊看來，對企業自身價值有清楚認知，堅持在小而精的領域做出特色，也會有很大的回報。
但這種出海方式的要求也相當高。健識局了解到，跨國藥企一般會選擇自己沒有的産品，也不希望未來有太多風險，不僅需要合作産品進入臨床2期，同時還要有海外當地的試驗資料。
創新藥企出海前，還是要掂量掂量自己幾斤幾兩，沒準備好的創新藥企還是謹慎跟風。胡會國告訴健識局，在有了差異化産品之後，再根據自身條件選擇适合的出海模式，然後比對資源、人才，決定是自己做，還是找合作方。
出海需要投入大量時間和金錢。澤布替尼在美國獲批之前的2018年，百濟神州研發投入高達46億元，幾乎是恒瑞的2倍。
不過，鞋子合不合腳隻有穿鞋人知道。在一次論壇中，主持人問張連山對想要出海的創新藥企有什麼建議，張連山的其中一個回答是：光靠自己口袋裡的錢，企業要實作國際化很難。
文 | 大衛 營運 | 廿十三 圖｜視覺中國