國産新冠口服藥為什麼還不批？

撰文 | 王晨

來源｜深藍觀

随着疫情不斷教育着國内群衆，新冠口服藥的每一次臨床動向，無不牽扯着整個行業的神經，尤其是二級市場。

3月24日晚間，一家券商組織了真實生物新冠口服藥的臨床進展會議，在第二天直接掀起了一股阿茲夫定産業鍊漲停潮。仿佛藥還在實驗室裡沒出來，相關公司的利潤就已經全部到手了。在一個風口賽道裡，二級市場裡的瘋狂追趕，就是如此純粹和确定。

在投資社群裡，不少股友像談日常詞彙一樣講着3CL和RdRp的不同病毒抑制路徑；在各種微信群裡，有成員仔細拆解了新冠口服藥的複雜化學合成路徑；在各種互動平台上，分析師們測算每一款藥對上下遊相關公司的利潤貢獻……這場二級市場的狂歡，源自于中國新冠口服藥的審批越來越被有關部門提上日程。

早在2022年2月12日，在中國新增感染者隻有101人、且絕大部分都是境外輸入者時，國家藥監局準許了輝瑞新冠口服藥Paxlovid。那時，制藥圈内人士甚是驚訝：感染者那麼少，用給誰？難道是要放開國門？沒有人會想到，一個半月後的此刻，它卻派上了用場。

傳播最快的新冠毒株奧密克戎，在2022年的2、3月份在中國大規模傳播，将中國持續數月每天隻新增幾十确診病例的平靜局面被打破。

3月份，中國本土感染者近8萬，吉林、上海紛紛破防。

當奧密克戎破防已建立疫苗屏障的世界後，讓大家意識到新冠病毒并不是一成不變的。在不斷變化的新冠毒株面前，沒有能夠阻止病毒突破性感染的完美疫苗，當初被認為可有可無的新冠治療用藥一下子、或許在未來，都将炙手可熱。

防控新冠最重要的武器變成新冠口服藥。

Paxlovid以2300元一盒的價格，開始在吉林、浙江、廣東等地投入使用。2300元，已經比美國的530美金低，但在國内醫保“保基本”的語境裡，顯然不适合，尤其是一旦出現規模性感染帶來的巨量新冠患者。這個背景下，中國自己的新冠口服藥的重要性也日益凸顯。

其實，國内的新冠治療藥物起步不算晚——已有17款小分子新冠藥物在緊急研發中，其中君實生物、開拓藥業、真實生物的口服藥已進入臨床三期試驗。但是，目前大多數在研的産品，都遇到了一個瓶頸，那就是臨床終點的問題。

多位參與新冠口服藥研發的企業和業内人士表示，新冠口服藥三期臨床的國家藥監局審批标準，依舊是以症狀改善為“臨床終點”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”，而當病毒毒株發生變化，奧密克戎的感染使得感染人群大多是無症狀感染者和輕症，重症和住院人數占比極少——使得當下在中國的臨床試驗進行得極為艱難。

一度有專家呼籲将“降低病毒載量”這一名額作為主要的臨床終點，但這一名額又過于簡單，有時病毒載量和減輕症狀之間的聯系沒有那麼絕對。

防控專家吳尊友在前不久一次講話中明确否決了這一做法：“病毒載量不屬于三期臨床試驗的主要名額，三期臨床試驗名額的選擇應當還是取決于對疾病嚴重情況的觀察。病例在國内外都可以獲得，需要與醫院、醫生進行聯系合作。臨床難做不應該是藥監局降低審評标準的理由。”

如何在新冠治療藥物的評審上找到一種“降低病毒載量”和“減輕症狀”之間的平衡，根據最新毒株奧密克戎的特點，進行藥審思路的“與時俱進”，或許是下一步中國新冠口服藥誕生的關鍵。

到哪裡去找“住院患者”？

“輝瑞和默沙東的新冠口服藥趕上了一個好時機。”一位在海外幾乎同時和輝瑞開展新冠治療藥物研發的科學家說道。

在去年底先後獲批的輝瑞和默沙東的新冠口服藥，都是在2020年3、4月份開展臨床一期試驗的；在2021年7月份，前後開展臨床三期試驗。

對于制藥人來說，這個“好時機”意味着新冠感染人群沒有被疫苗、病毒變異等因素影響。在臨床試驗過程中上，不管是從人群選擇，還是臨床終點的選擇，都會更“清晰、簡介、容易”一些。

輝瑞和默沙東的幸運在于，它們開展新冠口服藥臨床試驗時，新冠疫苗在美國還沒有大規模接種，直到2021年7月份，美國打完兩針疫苗的接種率剛過30%。

當時的新冠病毒還沒有産生像奧密克戎那樣的變種，新冠原始病毒和2021年6月開始攻陷美國的Delta變種，在美國特定的人群中導緻的住院率和重症率都較高。是以，FDA對新冠治療藥物的審批，也很嚴格地在三期臨床時以“療效”為主要終點。

具體到“療效”，輝瑞的臨床測量目标都包含住院患者在醫院和重症監護室停留的天數、死亡患者的比例。而“病毒載量”是否下降的名額，雖然也包含在内，但不是重要名額。

這意味着，在新冠病毒尚未變異成奧密克戎時，美國FDA對新冠治療藥物的審評标準，和最終通過在意的資料，還是需要降低新冠患者的死亡率和降低住院患者的治療時間——這有一個前提，需要有足夠的住院患者。

但從2021年7月之後，當美國約一半人接種了第一針新冠疫苗後，變化出現了。去年7月上旬，即使美國Delta突變株的增加，使新病例增加了19%,但住院率和死亡率分别下降了6%和29%。

這說明， mRNA疫苗的接種，在降低人群感染率和重症、死亡率上有着令人驚豔的效果，但它卻“不太像疫苗”，反倒部分承擔了新冠治療藥物的作用。“它不能百分百阻斷感染，但是降低接種人群得新冠的症狀惡化。”一位科學家坦言。

新冠疫苗的“介入”，讓新冠治療藥物一度進入了一種可有可無的尴尬。

如果按照降低住院人數住院天數和降低死亡的審評标準，2021年7月後，在疫苗接種率高的國家，尤其是美國，已沒有足夠多的住院患者可供招募。

開拓藥業一度陷入到這種“時機不對”的尴尬中。它的新冠治療藥物普魯克胺，在巴西的研究試驗取得了幾乎和默沙東、輝瑞一樣優異的臨床試驗資料後，卻在美國進展不順。

普魯克胺是在去年3月份在美國開展III期臨床試驗的，那時美國的第一針疫苗接種才剛剛開始。和之後開始III期的輝瑞隻選擇沒打過疫苗、且有足夠危重人群入組的情況不一樣的是，它的臨床試驗範圍選擇了“全人群”。

當時FDA一度問過，是否将接種過疫苗的人群排除在外，開拓團隊想了一下拒絕了。“我們認為，全人群更能反映未來真實世界的藥物治療需求。”一位當時參與這項臨床試驗的專業人士談到。

而“全人群”的試驗設計，沒有設定有基礎病和未打疫苗的限制，大大增加了治療組和對照組做出顯著差異的難度。12月底，開拓藥業宣布，普魯克胺治療輕中症非住院新冠患者三期臨床中期結果：未達到統計學顯著性。

如今，普魯克胺在美國的III期臨床試驗已經完成，将于4月份公布最後的試驗結果。“從已有資料來看，結果應該是偏向樂觀。”一位了解進展的人士透露。

因為國内外防疫政策地不同，輝瑞和默沙東地新冠口服藥都能很順暢地把三期臨床做完，反倒是國内的相關産品研發藥企，臨床基本都需要拉到海外去開展，光溝通的成本，就花去了本土企業不少精力。

但不管如何，輝瑞和默沙東趕上了沒有疫苗、有疫苗後Delta變種帶來的住院患者增加的視窗期，最終做出了通過FDA審評的新冠治療藥品。

此外，像輝瑞這種大公司的規模和實力也促成它敢在“視窗期”内完成試驗。輝瑞在全世界開了四五百家中心，一個中心選擇一兩個人就可以完成試驗。在這一點上，它遠超和它同期開展臨床試驗的小公司。

“難産”的中國新冠口服藥

一直以來，國家藥監局審評新冠治療藥物和早期美國FDA的審評思路一緻，以“症狀改善”為臨床終點。這幾乎讓新冠藥物的臨床成了填空題。

按照2022年2月17日，CDE釋出的《新冠藥物的臨床指導原則》，在“有效性終點”的設計上，依舊是按照包括“住院或死亡患者比例”“恢複時間”等症狀改善的終點。如果不按照“症狀改善”的名額做臨床終點，基本不會被獲批做三期臨床。

在中國，進入三期臨床的新冠治療藥物有開拓藥業的普克魯胺（于2月10日完成三期中國首例入組）、君實生物的VV116（3月16日三期完成首例給藥）還有近期被認為可能最早獲批的真實生物的阿茲夫定。

其中，君實生物的VV116是針對中重症新冠肺炎患者的三期臨床試驗的主要測量目标，是按照“進展為重症的比率和死亡率”的療效為主。而“病毒載量下降”，隻是幾個次要測量目标之一。

多位專家認為，如果按照君實宣稱的1800-2000例的輕中症病人、600多例中重度病人入組人數，這“很難實作”。就算在疫情比較嚴重的吉林，所有的住院人數也遠達不到這個數字（600名）。

開拓藥業的三期臨床終點設計也以“症狀改善”為主。是以，它們面對同樣的困境：感染奧密克戎毒株的患者大多是以無症狀感染和輕症為主，住院患者極少，直接增加了以“住院天數、死亡率”為主要名額的臨床設計的難度。

一位參與研發新冠口服藥的專家提到自己曾和國家藥監局相關人士溝通，希望根據新冠毒株的變化，改變審評思路。但對方表示為難：審評思路根據《新冠藥物的臨床指導原則》制定，不可能随意更改。

但事情似乎有所轉機。

從3月下旬開始，關于阿茲夫定即将獲批的消息不斷傳來。它在中國（輕症）、俄羅斯（中重症）和巴西（中重症）做的臨床，即将在4月份即将揭盲；甚至有媒體稱藥監局将于近期對它進行上市評審。這也帶來了阿茲夫定一些供應鍊的上市公司股價大漲。

不過，在近期流傳的一份“真實生物新冠藥物專家會議錄音中”，阿茲夫定在國内進行的新冠輕症治療的臨床終點隻提到了“病毒載量”，這引起相關領域專家們的疑慮。

畢竟，中國CDE對于新冠口服藥的審批終點并沒有松口，而且如果以相對容易衡量的“降低病毒載量”為主，那麼将有一批新冠治療藥物獲批。不過，相關專家表示：“阿茲夫定還沒有公布三期臨床的具體情況，在“病毒載量”之外，很可能也有以改善症狀為主的名額。”

但由于它強調的在中國的三期臨床以輕症人群為主，那麼輕症人群的症狀改善名額如何設定的？輕症患者裡有多少臨床增量空間？這些臨床增量值不值得藥監局為其蓋章？業内人士都在等待它最終公布的結果。

截至目前，唯一獲批的中國新冠治療藥物隻有騰盛博藥的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法（此前稱 BRII-196/BRII-198 聯合療法）。它于12 月 9 日，獲中國藥品監督管理局（NMPA）的上市準許。

騰盛博藥的新冠治療藥物在中國的獲批，在一些業内人士看來，具有偶然性。

“它的此次獲批是基于美國國立衛生研究院（NIH）支援的 ACTIV-2 的 3 期臨床試驗資料。這在中國被稱為‘科學性臨床’，而不是‘注冊性’臨床。注冊性臨床是由公司發起的、由藥監部門同意的臨床，在中國審評藥物需要經過‘注冊性’臨床。”

有專家猜測，當時騰盛博藥藥物的獲批，因為有傳言說“它會通過FDA的EUA審評”，可能加速了它在中國的審批過程。而2021 年 10 月，騰盛博藥已完成向FDA送出的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法的緊急使用授權申請，但現在依舊未有結果。

審評标準：隻“病毒載量”夠嗎？

随着奧密克戎毒株成為新冠毒株的“主力”，臨床試驗結果達到原有的新冠口服藥的審評标準，似乎變得越來越難——這個難題不僅發生在中國，在美國、日本也遇到同樣的挑戰，但美國和日本的評審思路，也在發生變化。

2022年2月11日，美國FDA宣布準許禮來新冠中和抗體Bebtelovimab的緊急使用授權（EUA），雖然Bebtelovimab在三期臨床終點的标準上，設計了“症狀緩解”的時間，但最終通過審評時，卻是在未達到“統計學顯著差異”的情況下，實際上應該是FDA降低原有标準通過了評審。

而且Bebtelovimab隻做了一個二期就獲批，FDA在已經有可選的抗體和小分子藥療法基礎上，新批了一款單抗療法，不得不說這其中有一些标準的“降低”。

無獨有偶，前一段被瘋傳“100%消滅新冠病毒”的日本鹽野義的S-217622，實際上隻公布了針對輕度/中度症狀的感染受試者的2b期臨床結果。重要的是，在症狀改善方面，主要終點未達到，資料結果也不具備統計學差異。雖然還沒得到正式生産準許，但在日本已經簽了供應訂單，業内人士認為其很快就會獲批。

雖然目前國内新冠疫情處于局部爆發狀态，但都是沒辦法提前預測的。藥企的臨床布局需要有一套完整的設計和申報流程，而在國内這種“波段式”爆發的緊急狀況下，并沒有太好的條件去給到新冠藥物研發企業去參與布局。

曾在GSK、默沙東工作多年的藥理及藥物安全學家曾皓宇認為，“降低病毒載量”這一名額，對于高傳染性、低住院率和重症率的奧密克戎毒株是具備重要意義的。

他認為：“降低病毒載量這一名額，在阻斷社群傳播上很重要。感染奧密克戎毒株的很多人是無症狀感染者或輕症，改善症狀的名額意義有限。但降低病毒載量到無法傳播的水準，非常适合現階段中國的防控思路。”

但另有專家提到了隻将“降低病毒載量”是一個讓審評專家感到過于簡單的名額。“每個人的個體情況不同，有的人病毒載量低，但症狀嚴重；而有的人恰恰相反。”審評專家希望在降低病毒載量外，還是需要對症狀的減輕設計相關名額。

而新冠口服藥三期臨床“症狀減輕”的名額的調整，随着新冠毒株的變化，成為了一個新挑戰。

當新冠不再是一種緻死率高的傳染病，那麼将“死亡率、住院天數”這些名額設計為臨床終點的主要目标，将意味着獲批難度極大；如何挑選既能夠改善症狀，又符合現在新冠毒株特點的新的名額，将成為下一步中國新冠治療藥物獲批的關鍵。

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