這個藥臨床天天用，多部指南已“拒絕推薦”

「我接觸到的慢阻肺和哮喘病人中，可以說十有六七都會用到這個藥。」「在我們醫院住院的急性重症哮喘患者裡，估計 99% 的處方裡都會有這個藥。」

這個在醫生們口中普遍提及的藥物，正是用于治療氣道疾病的基礎藥物——茶堿。

茶堿，呼吸科常用藥之一，作為「支氣管舒張劑」廣泛應用在臨床已有超過 80 年的曆史。因其價廉且易獲得，至今仍是世界範圍内用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的最廣泛處方藥之一 [1] 。

然而，近些年來，茶堿類藥物卻因為藥物不良反應被不少指南「打入冷宮」，淪為替代用藥。甚至有醫生表示：「這藥（氨茶堿）不是在診所都已經被淘汰了嗎？」

臨床應用廣泛，但治療窗狹窄

茶堿（1,3-二甲基黃嘌呤），最早于 1895 年首次從茶中提取并經化學合成。問世之初，茶堿曾被作為利尿劑使用，直到 1922 年才首次報告在支氣管擴張方面的作用 [2]，并在 20 世紀 30 年代被廣泛應用于臨床之中。

茶堿的主要作用在于擴張支氣管平滑肌，通過抑制磷酸二酯酶使支氣管平滑肌胞内 cAMP 水準提高。但茶堿在體内有效血濃度範圍對酶活性抑制不明顯，因而近來也有研究認為，茶堿的支氣管擴張作用部分源于内源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結果。

此外，作為嘌呤受體阻滞劑，茶堿還能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用，增強膈肌收縮力、減輕呼吸道阻塞、呼吸負荷增加造成的呼吸肌疲勞。

「加上這個藥物本身比較便宜，而且不論是在三級醫院還是基層醫院都是很容易獲得的，是以在臨床應用的場景也比較多。」蕪湖市某醫院呼吸内科的醫生王魁介紹道。

茶堿類藥物有多種衍生物，臨床上較為常用的還有氨茶堿、二羟丙茶堿、多索茶堿等。其中，口服氨茶堿片的日均費用（DDDc）最低可至 0.09～0.15 元， 口服多索茶堿的日均費用可至 2.74～3.40 元 [3]。

幾十年間，随着對藥物作用機制研究的不斷深入，茶堿的功能也逐漸被延伸：抗炎、強心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌、擴張冠狀動脈……在臨床中的應用也越來越廣泛。例如在既往治療中，除了哮喘和慢阻肺，茶堿也可用于急性心力衰竭[4]。

茶堿類藥物用于治療急性心衰 圖源：《内科學（第 9 版）》

但與此同時，茶堿「緻命」的缺點也逐漸顯現。

一般認為，茶堿的有效血藥濃度在 5～15μg/ml。當血藥濃度大于 15μg/ml 時，不良反應發生率明顯提升，包括心血管反應、胃腸道反應和神經系統反應；而當血藥濃度大于 20μg/ml 時，則容易引起中毒反應，嚴重時甚至可緻人死亡。

茶堿的不良反應和機制 （内容整理自《古德曼·吉爾曼 治療學的藥理學基礎（第 12 版）》）

2018 年，美國毒物控制中心協會國家毒物資料系統年度報告記錄了 88 例單次接觸氨茶堿或茶堿的情況，其中，在衛生保健機構接受治療的 46 例接觸該類藥物的患者中，有 8 例報告出現嚴重不良後果，其中 1 例死亡 [5]。

多部指南已不作為推薦用藥

近些年來，茶堿在國際指南中的地位明顯下降。2023 年全球慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）管理指南中，僅在吸入長效支氣管擴張劑不可用或負擔不起時才推薦使用茶堿用作支氣管擴張劑。另外，不推薦甲基黃嘌呤藥物用于急性加重期 COPD 管理。

圖源：GOLD 2023 [6]

一項發表于 JAMA 的研究觀察了接受 ICS 治療的 COPD 急性加重高危患者加用小劑量茶堿的有效性。結果顯示，與安慰劑相比，在 1 年時間裡，加用小劑量茶堿并未顯著減少急性加重的平均次數（2.24 vs 2.23） [7]。同時，TASCS 研究也顯示：與安慰劑相比，小劑量茶堿聯合或不聯合潑尼松并不會降低 COPD 惡化率或其他次要終點 [8]。

另外，在全球哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma，GINA）報告中，則早已不推薦在急性發作期使用氨茶堿。

圖源：GINA 2023 [9]

随着指南和研究證據的更新，有不少醫生也在臨床中減少了茶堿類藥物的使用。一項關于成人茶堿使用情況的丹麥研究顯示，茶堿的處方量正在逐年下降，從 1997 年的每十萬人中 401 人下降到 2016 年的每十萬人中 26 人 [10]。

「最主要的原因還是茶堿類藥物的治療窗太窄，通俗點說，就是濃度稍微高一點就會導緻很多不良反應，濃度低了又沒有治療效果。」浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院呼吸與危重科主任醫師沈淩表示，自己現在已經基本不用茶堿類藥物。

「理論上使用這個藥物要進行血藥濃度監測，但實際上沒有幾家醫院有條件、或是有精力去做這件事。」

而除此之外，在臨床中更常見的還有茶堿藥物的不合理聯用。茶堿可與抗菌藥物、維拉帕米、西咪替丁等多種藥物反應，影響茶堿清除率，導緻血液中茶堿濃度升高或降低。

影響血清茶堿濃度的因素 圖源：《臨床藥物治療學（第 8 版）》

西南地區某三甲醫院就報告過一例由于氨茶堿聯用喹諾酮類藥物引發不良反應的報道：一位老年患者因 COPD 急性加重于外院治療，先後使用了莫西沙星、克林黴素和左氧氟沙星進行抗感染治療，期間靜脈滴注氨茶堿。盡管患者注射的氨茶堿始終處于正常劑量，但入院時已出現肢體震顫等茶堿中毒現象。經監測，茶堿血藥濃度達 26μg/ml，後經停藥後症狀好轉 [11]。

醫生：用藥前後均應加以關注

實際上，伴随 β2 受體興奮劑和激素等吸入藥物的不斷更新疊代，茶堿在指南中早已不是一線推薦用藥。《支氣管哮喘防治指南（2020 版）》中提到，作為其他選擇控制藥物，對吸入 ICS 或 ICS+LABA 仍未控制的哮喘患者，可加用緩釋茶堿維持治療。

而茶堿類藥物依然「活躍」在臨床，也存在着多重實際因素。

圖源：丁香園評論區

一方面，便宜且易擷取是茶堿最初在臨床鋪開的有利因素。茶堿與氨茶堿均在《中國國家基本藥物目錄》之列，于醫保的報帳比例會明顯高于非基本藥物，相應醫療機構的配備比例也有明确要求。

另一方面，根據「中國成人肺部健康研究」[12-13] 顯示，大陸有超 1 億的慢阻肺患者；20 歲及以上人群哮喘患病率為 4.2%，患者總數達 4570 萬，其中 26.2% 患者存在肺功能氣道受限。而呼吸系統疾病又以老年患者居多，治療與管理的重擔多落在了基層醫院身上。

是以，盡管在大陸指南中，哮喘和 COPD 的推薦用藥也逐漸轉變以吸入為主，但總體用藥水準仍不平衡，指南執行效果并不令人滿意。

一項上海某社群衛生服務中心的平喘藥物用藥分析顯示，茶堿類藥物使用例次數構成比可高達 77.40％。從結果上看，這與指南的診療規範嚴重不符，但實際上，有生活自理能力、并能配合吸入劑使用的患者僅有 4 例[14]。

「在我看來，用藥也是要具體情況、具體分析。」甯波大學醫學院附屬醫院的呼吸内科醫生張筠介紹道，「例如我們醫院接觸到的大多都是重症的患者，情況複雜，通常都是聯合用藥。」

「另外，我們醫院使用的多索茶堿，價錢便宜觀察下來也沒有太大的副作用，重症患者也要經常心電監護監測心率等，是以總體的不良反應是比較少的。但如果是在穩定期，那治療的方案肯定也會有所不同。」

而在另一家醫院的呼吸科醫生張魁看來，茶堿類藥物的不良反應是明确存在的，但它的療效同樣也是毋庸置疑的。「除了用藥後的觀察，可能更重要的是在用藥前的判斷。比如患者是不是已經用過了一些藥物會影響茶堿的代謝，還有像心功能不好的患者、老年患者，面對這些特殊人群，用藥時可能更需要額外注意。」

緻謝：本文經 浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院呼吸與危重醫學科主任醫師 沈淩、南方醫科大學第三附屬醫院的副主任藥師 鄧豔輝專業稽核

本文作者：以酥

策劃：ame | 監制：gyouza

題圖來源：視覺中國

參考資料：

[1]https://doi.org/10.1164/rccm.201302-0388PP

[2]doi/10.1111/j.1365-2222.1982.tb01641.x

[3]何志,韓玉.2009-2017年某三級綜合性醫院茶堿類藥物使用分析[J].中國醫院統計,2020,27(1):40-42.DOI:10.3969/j.issn.1006-5253.2020.01.007.

[4]張新超,鄧穎,商德亞.急性心力衰竭中國急診管理指南(2022)[J].中華急診醫學雜志,2022,31(8):1016-1041.

[5]Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, Brooks DE, Beuhler MC, Rivers LJ, et al. 2018 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 36th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2019 Dec. 57 (12):1220-1413.

[6]https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/

[7]Devereux G, Cotton S, Fielding S, et al. Effect of Theophylline as Adjunct to Inhaled Corticosteroids on Exacerbations in Patients With COPD: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 320(15): 1548-59.

[8]Jenkins CR, Wen FQ, Martin A, et al. The effect of low-dose corticosteroids and theophylline on the risk of acute exacerbations of COPD: the TASCS randomised controlled trial. Eur Respir J 2021; 57(6).

[9]https://ginasthma.org/2023-gina-main-report/

[10]Henriksen DP, Davidsen JR, Laursen CB. Nationwide use of theophylline among adults-A 20-year Danish drug utilisation study. Respir Med. 2018;140:57-62. doi:10.1016/j.rmed.2018.05.015

[11]敖曼,盧蕾,熊怡.氨茶堿聯合抗菌藥物應用緻肌肉震顫1例報道[J].現代醫藥衛生,2017,33(6):955-956.

[12]Wang C, Xu J, Yang L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018;391(10131):1706-1717. doi:10.1016/S0140-6736(18)30841-9

[13]Huang K, Yang T, Xu J, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study [J]. Lancet, 2019, 394(10196):407-418. DOI:10.1016/S0140-6736(19)31147-X.

[14]季琦.社群衛生服務中心住院患者平喘藥物的用藥分析[J].上海醫藥,2016,37(18):23-25.