國内首款一氧化氮即時發生吸入治療儀獲批上市，開啟無鋼瓶移動治療時代

4月29日，諾令生物原研産品一氧化氮吸入治療儀INOwill N200獲批國家藥監局三類醫療器械注冊證，正式進入臨床商業應用。這是國内首個獲批的醫療級一氧化氮氣體治療裝置，兼具即時發生、實時監測及按需輸送智能一體化高端醫療器械功能，也是國際上首款獲批的以電化學催化法奠基的即時發生一氧化氮治療裝置。該産品的獲批實作了國産原創零的突破，開啟了全球一氧化氮氣體治療藍海市場的全新時代。

一氧化氮（NO）是首個被發現參與細胞信号傳導的内源性氣體分子，廣泛存在于人體内，參與多種生理過程。NO氣體分子擴張血管的機制研究在上世紀末取得重大突破并榮獲1998年諾貝爾獎；此後多年間，臨床研究陸續揭示了NO作為内源性氣體信号分子的相關機理，證明了NO在促血管舒張、抗感染、刺激軟組織再生、防止血小闆粘附等方面的重要生理作用。

一氧化氮（NO）吸入療法是一種新興氣體療法，于上世紀九十年開始發展起來。1999年，全世界第一台鋼瓶NO傳輸儀INOmax取得美國FDA認證，開啟了NO醫療商業化的篇章。此後，NO吸入療法在海内外廣泛應用于臨床，能夠有效降低相關疾病緻死率，成為ICU重要的急救方式之一。其适應症也由新生兒持續性肺動脈高壓、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性肺炎、支氣管哮喘、吸入性肺損傷、惡性良性腫瘤拓展至COVID-19的治療。

在疫情期間，NO吸入療法備受國際市場關注，Bellerophon、VERO Biotech等國際企業的NO吸入療法相繼獲得FDA準許用于COVID-19的治療。特别是在肺動脈高壓和呼吸衰竭急重症治療方面，NO吸入療法的有效性和安全性已得到了國内外臨床專家的高度一緻認可，并形成了科室診療指南和建議。

截至目前，NO吸入療法和其他外用療法依然需要用NO氣體鋼瓶配合複雜的給藥系統來調節監測NO的濃度，便利性、安全性以及經濟可及性等方面缺陷均制約着NO氣體療法的應用發展。

作為國内及國際上首款醫療級電化學催化法即時發生一氧化氮氣體治療裝置，INOwill N200不僅可以做到即時發生一氧化氮氣體，而且能精準調控NO濃度，滿足重大臨床需求，填補國内空白，同時為海内外NO氣體吸入治療市場提供革命性選項。

氣體吸入治療需求旺盛，

一氧化氮治療儀乘風而起

INOwill N200一氧化氮氣體療法主要适應症為肺動脈高壓相關急重症，包括動脈性肺動脈高壓（特發性/遺傳性PAH、先天性心髒病、新生兒持續性肺動脈高壓等），肺部疾病和/或低氧所導緻的肺動脈高壓（COPD、睡眠呼吸暫停、ARDS、間質性肺病變、高原性肺水腫等），以及肺動脈阻塞性病變所緻肺動脈高壓。這類疾病患者數量多，存在發病兇險、死亡率較高等問題，臨床需求亟待滿足。

以新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）為例。最新研究顯示，2021年全國新生兒約1000萬，其中直接新增PPHN患兒預計為2萬人[1]。此外，國内呼吸衰竭患兒每年約新增92.7萬人[2]，其中10%[3]伴随肺動脈高壓，即9.3萬人。另據WHO釋出的《早産兒全球報告》，每年約200萬的早産兒中，高達19.3%[4]會患有支氣管發育不良（BPD），而其中伴随新生兒肺動脈高壓的平均比例高達26%[5]，即10萬人。總計來看，大陸每年新生兒PPHN患者數量約新增21.3萬人。

在臨床醫學上，治療新生兒肺動脈高壓的底層邏輯，是依靠NO擴張肺小動脈，緩解肺動脈高壓。2019年，中國醫師協會新生兒科醫師分會推出《一氧化氮吸入治療在新生兒重症監護病房的應用指南（2019版）》，其中關于NO吸入治療的适應症、指征部分多為強推薦或高品質層級。除上述指南外，國内新生兒領域許多專家近年來也陸續發表了多篇高品質研究，闡述了NO在新生兒科，尤其是新生兒肺動脈高壓治療中的重要作用。

然而，與臨床治療指南不相稱的是市面上十分有限的NO治療擷取方式。目前國内傳統治療方法是使用工業NO鋼瓶或西地那非（偉哥）。然而前者受制于鋼瓶裝置體積龐大、監測不夠精密、氣體來源受限等問題，不能讓NO物盡其用，且存在一定的安全風險；後者通過藥理學作用激發内源性NO分子生成，具有一定的擴張肺内血管的作用，但會帶來頭痛、嘔吐、視力異常等副作用，且并不适用于新生兒。正因如此，國内長期存在有NO治療方案可循、無NO治療手段可用的局面，市場上對廉價、便攜式的純淨NO治療氣源的需求十分迫切。

此前，受限于NO氣體鋼瓶及流量控制儀産品iNOmax的全球專利保護，NO氣體即時發生治療産品在很長一段時間都停留在技術蓄力階段。2017年iNOmax專利過期後，美國FDA終于在2019年首次準許了一款NO氣體即時發生治療産品Vero Genosyl。而國内的NO氣體治療賽道仍是藍海：在諾令生物INOwill N200獲批前，尚無任何國内或進口産品涉及NO即時發生治療領域，且傳統NO氣體鋼瓶治療領域的競争也比較有限。

醫療級即時發生吸入NO需要攻克的技術難點包括原料安全易獲、反應條件可控、氣液分離高效、高純度輸送NO【不能形成相當量的有毒二氧化氮（NO2）氣體】等，涉及化學、生物學、材料學、工程學等多領域的研發攻堅。

放眼全球，目前獲批上市的新一代即時産生吸入NO治療裝置僅有美國的Vero Biotech一款，其利用的是裂解還原的技術路徑，催化四氧化二氮（N2O4）轉變成NO2并進一步生成NO氣體。然而其缺陷也十分明顯：原料N2O4為劇毒物質，且通過裂解還原方式得到的NO中含有相當量的有毒的NO2氣體，存在較大的安全隐患。而在國内，目前僅有傳統的鋼瓶式NO流量控制儀與氣體鋼瓶配合使用，可及性、安全性、便攜性等方面均存在明顯短闆。

無需鋼瓶供氣，便攜易帶，

制備快捷，精準控量

目前全球僅有三個技術流派可以持續不間斷地提供醫療級吸入一氧化氮（NO），分别為電化學催化系、裂解還原系、等離子放電系。

諾令生物一氧化氮治療儀INOwill N200将颠覆性的電化學催化法核心專利技術與多項工程專利技術疊加融合：使用安全性好的無機鹽作為原材料調配電解液，在催化劑作用下，通過電解還原亞硝酸根離子，在電極上産生高純度的一氧化氮；利用特别設計的氣液分離技術，進一步将生成的一氧化氮從電解液中提取并進入氣體輸送單元；按照治療的濃度要求，依靠精心設計的氣路系統和高精度的流量控制部件，氣體輸送單元将一氧化氮精準地輸送到患者端。

基于國際首創的電化學催化NO即時發生方法，INOwill N200以傳統鋼瓶五十分之一的體積，穩定提供五倍于鋼瓶體積的氣體容量，可實作長時間、快速、精準、穩定的高純度一氧化氮氣體輸出并實作無障礙輕松安全移動，應用于多種場景下的肺動脈高壓治療。由此告别了NO鋼瓶運輸、存儲、回收的繁瑣步驟及高昂運作成本，開啟國内醫療級NO氣體臨床應用的全新格局。

此外，INOwill N200還整合了多項工程專利技術：

精密而小巧的可替換微釋控反應體，融合了緩釋和動态控制技術。當NO氣體使用完後，僅需要定期更換“微釋控反應體”即可確定NO的可持續供給。

高精度流量傳感器疊加智能補償技術，保證NO氣體快速、精準且長時間恒定輸出。即便在高頻振蕩通氣下，仍可精确控制NO濃度，根據應用場景實作不同劑量和模式的NO釋放。

相變傳感器采樣技術，可實時高精度監測NO、NO2和O2濃度，確定臨床治療安全可靠。

諾令生物一氧化氮治療儀INOwill N200

INOwill N200一氧化氮生發穩定，濃度誤差不超過±1PPM，且安全性更優。同時，基于NO分子的抗菌、抗凝生物學機制，INOwill N200的使用可降低手術中使用體外循環系統引起的發炎和并發反應風險。

獲禮來亞洲、北極光創投等投資，

加速一氧化氮治療全球布局

諾令生物作為國内首家專注于NO氣體治療的技術平台型醫療企業，能夠率先布局肺動脈高壓領域、推出首款國産NO治療儀，離不開其從臨床需求出發的産品開發邏輯，也離不開其背後強大的科研、臨床專家團隊支援與強大的商業化能力。

人才儲備方面，諾令生物核心管理團隊由擁有豐富臨床和醫療管理實戰經驗專家、NO緩釋生發技術領域教授、生物科學領域和高端生命支援類醫療裝置領域資深專家組成，多人擁有海外留學及全球500強企業高管經驗。

專利方面，諾令生物圍繞NO即時發生技術、氣體傳感、氣體緩釋控制技術布局了近50項海内外專利，充分樹立了産品設計中的各項核心子產品如電化學螯合催化法、氣液分離裝置、循環過濾系統、流量傳感精準算法等的商業壁壘。

商業化方面，2020年至2021年，諾令生物克服疫情影響逆勢迅猛發展，在位于南京市江北新區的研發生産總部新增了近4000m2的研發實驗室及生産辦公廠區。主要功能區域包括全新實驗中心、自動化生産線、潔淨生産工廠中的房間、質檢區域及其他附屬辦公區域。國際先進的研發和産業化儀器裝置已完成配置，且工廠已認證歐洲體系考核，預計将形成年産近千台整機裝置和近萬個反應體耗材的目标産品産業化能力。

諾令生物南京研發、生産總部

融資方面，公司自創辦以來迅速發展，2021年已完成B輪融資，獲得禮來亞洲基金、北極光創投、本草資本、鷹盟資本、南京江北科投等知名機構超億元投資。目前即将完成B+輪融資籌備，以備産品研發、臨床試驗、市場準入、學術合作、市場推廣、産能拓展等方向上的持續發力。

管線拓展，

“in China for global”

諾令生物自成立之初即堅定“in China for global”戰略，一方面對技術研發的要求比肩國際前沿水準，另一方面積極謀劃海外市場布局，真正意義上做到引領NO治療的全球化進展。

公司在美國加利福尼亞州設立海外營運總部，負責研發科學讨論、海外商務拓展及注冊合規事宜，全職員工均為博士背景，具備十年以上醫藥、醫療器械、功能食品等領域的全球化注冊及營運經驗。另外，諾令生物已在南京建立研發生産總部，在北京建立醫學市場中心，在長沙建立醫療消費品營運基地。

截至2022年4月，諾令生物已有兩款産品開啟歐盟CE認證流程，其中第一張歐盟CE注冊證預計在2022年下半年取得。

據諾令生物創始人毛雯博士介紹，公司對INOwill産品的國内推廣銷售有着清晰的階段性政策。基于NO及氣體即時發生核心技術平台，諾令生物已經開啟了國内醫療級NO氣體臨床應用的獨家全産業鍊布局。

公司目前已有五款成型NO産品管線，包括便攜式NO吸入治療儀、NO發生氣療儀、戶外便攜NO發生機、便攜NO發生小型機、呼出NO檢測儀，向慢阻肺、肺纖維化等更多未滿足臨床需求進行拓展，預計五年内至少取得3個三類醫療器械注冊證。NO之外的氣體檢測及治療上下遊相關的多個領域也在穩步探索中。

目前，公司已針對研發方向、市場政策、商務拓展、融資節點等進行了中長期發展規劃。2022年則重點推進INOwill N200的上市推廣工作，同時保持各産線研發注冊進度，并拓展平台化産品及消費品的研發上市。

參考文獻：

【1】中華醫學會兒科學分會新生兒學組，新生兒肺動脈高壓診治專家共識，中華兒科雜志，2017

【2】409例新生兒呼吸衰竭臨床資料分析，胡淑英等，2011年浙江省醫學會兒科學分會學術年會暨兒内科疾病診治新進展國家級學習班論文彙編，2015

【3】Steinhorn RH．Neonatal pulmonary hypertension[J]．Pediatr Cric Care Med，2010

【4】支氣管肺發育不良定義和命名的演變與治療進展，常立文，中國小兒急救醫學，2016

【5】支氣管肺發育不良的肺血管發育與肺動脈高壓的診斷和治療相關問題，施麗萍，中國小兒急救醫學，2016