未批先火的“減肥針”口服版來了，最新III期臨床資料公布

「來診室求治肥胖的人，很多都會直接問可不可以開這個藥，根本不用推薦，我們隻有往回勸的份兒。」「不僅是患者，還有醫生同時也會來問能不能幫開『減肥針』，也算是工作中的常态了。」

内分泌科醫生口中的「減肥針」指的是一種注射用降糖藥物——司美格魯肽（Semaglutide）。不過，它備受關注的原因，則更多來自于減重方面的功效。

最近，口服版司美格魯肽又有新進展。2023 年 3 月 24 日，諾和諾德公布了口服版司美格魯肽 III 期臨床資料[1]，結果顯示，每日一次口服 14mg、25mg 和 50mg 司美格魯肽的患者，52 周（1 年）後體重分别減輕了 4.4kg、6.7kg 和 8.0kg。

圖源：諾和諾德官網截圖

諾和諾德表示，這項為期 68 周的 IIIb 期療效與安全性試驗，重點在對比更大劑量（25mg、50mg）司美格魯肽與此前已獲批的 14mg 劑量在治療 2 型糖尿病中的效果。

目前，該臨床試驗達到了主要終點，在治療第 52 周時，25mg 和 50mg 的口服司美格魯肽對糖化血紅蛋白（HbA1c）的降低效果和減重效果均要顯著優于 14mg 劑量，并展現出良好的安全性和耐受性。

降糖藥 → 減肥針

司美格魯肽屬 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）類降糖藥。GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌進而降低血糖，同時還有延緩胃排空的作用。

而正因為「延緩胃排空」這個附帶作用，司美格魯肽除了能完成降糖本職之外，兼有抑制食欲的作用，使減肥成為其第二适應證，也是以大爆為新晉的現象級藥物。

降糖藥可用于減重由來已久。與二甲雙胍降低體重是一個「随機贈品」不同，GLP-1RA 類降糖藥減重作用已有明确的研究基礎。2014 年 12 月，FDA 準許了利拉魯肽用于減重，其 Ⅲ 期臨床結果提示，60% 的肥胖症患者注射利拉魯肽後體重下降 5%，三分之一患者體重降幅能達 10%[2]。2021 年，藥效更好的司美格魯肽也獲得美國 FDA 準許上市，用于超重或肥胖症患者的長期體重控制[3]。

美國 FDA 準許司美格魯肽用于減肥的适應證（圖源：參考資料 3）

2021 年一項納入 424 項 RCT 試驗，涉及 27 萬餘名參與者的系統評價和網絡荟萃分析中，司美格魯肽注射液在包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在内的 9 大類 21 種降糖藥中，表現出最優的減重效果[4]。同時另有研究證明，同為 GLP-1RA 類藥物，司美格魯肽較利拉魯肽也有優勢[5]。

2022 年 11 月 2 日，NEJM 發表一篇司美格魯肽的雙盲、平行組、随機、安慰劑對照試驗，證明了其在肥胖青少年減重中的有效性[6]。

NEJM 發表司美格魯肽最新結果（圖源：參考資料 6）

研究針對肥胖（BMI ≥ 第 95 百分位），超重（BMI ≥ 第 85 百分位）合并至少一種肥胖相關慢性疾病的青少年（12～18 歲）人群。受試者接受每周一次皮下注射司美格魯肽（劑量為 2.4mg）或安慰劑，同步進行生活方式幹預，持續 68 周。

結果顯示，使用司美格魯肽的受試者，BMI 降低變化率和減重效果均顯著優于安慰劑組，同時，司美格魯肽組呈現更大的心髒代謝危險因素的改善。

2017 年底，司美格魯肽在美國上市，2021 年 4 月 27 日中國上市，2021 年 12 月 3 日公布進入國家醫保談判目錄。

确實優秀的減重表現，加上已在國外獲批的事實，司美格魯肽在肥胖臨床藥物選擇中的實際順位已經提前。「如果達 BMI 達到肥胖标準，我内心挺傾向選擇司美格魯肽的，因為減重效果确實有目共睹。」華中某三甲醫院内分泌科主治醫師王儀涵談及自己的想法。

根據國内指南和藥品說明書，司美格魯肽被推薦用于 2 型糖尿病的治療，而尚無用于減重的臨床推薦。天津醫科大學總醫院内分泌代謝科副主任醫師崔瑾就此介紹道：「目前國内尚未準許它的減肥适應症，如果想使用司美格魯肽減重，即便是 BMI 符合肥胖診斷标準的患者，也屬于超适應症應用，還是需要謹慎選擇、簽署知情同意書。」

備受矚目，好藥也需謹慎

國家食品藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）資訊顯示，口服司美格魯肽用于體重管理适應證已獲得臨床試驗默示許可，用于成人體重管理。

相對注射液來說，口服劑型更易被患者接受，也具有更好的推廣優勢。

此前，口服司美格魯肽 3mg、7mg 和 14mg 此前已獲得 FDA 準許用于 2 型糖尿病。而這次高劑量口服司美格魯肽資料公布後，諾和諾德預計将于 2023 年在美國和歐盟申請監管準許。

諾和諾德開發執行副總裁 Martin Holst Lange 表示：「這項試驗進一步證明了口服司美格魯肽對 2 型糖尿病患者的益處。如果需要額外的血糖控制或減肥，25 毫克和 50 毫克劑量的更高劑量展現出更好的療效。」

除了司美格魯肽，還有一系列降糖藥物因減重效果優秀而備受矚目。

如禮來的 GIP 和 GLP-1 雙受體激動劑替爾泊肽（Tirzepatide），2023 年 2 月 6 日宣布其在中國進行的用于肥胖或超重成人患者 III 期臨床試驗取得積極結果，達到主要終點和所有關鍵次要終點。[7]

禮來官網截圖

而同為諾和諾德研發的利拉魯肽，專利在中國市場已經到期，目前華東醫藥、通化東寶、翰宇藥業等多家國内藥企正在研發國産利拉魯肽産品。

不過，2023 年 3 月 7 日，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網顯示，華東醫藥利拉魯肽注射液的兩個和肥胖适應症相關的上市申請被暫停。

對此，華東醫藥在回複媒體時稱，利拉魯肽注射液減肥适應症的審評因年初疫情影響導緻積壓時間有所延長，需要送出劑量準确性的檢驗補充要求報告，為審評正常流程。公司預計此次暫停不會對該适應症的最終獲批産生較大影響。

随着越來越多減重藥物的研發，社交媒體、短視訊平台上分享和傳播也使得更多普通人了解到這款「減肥藥」。自己就能注射、内分泌科主任都在用、一周隻要一針、月瘦十斤等等描述，驅使着越來越多人走進門診，或尋求代購。這使得專科醫生常常忙着勸退，有時也難免妥協。

但需要注意的是，這些藥物的不良反應依然不容忽視。

以司美格魯肽為例，FDA 通報指出，司美格魯肽最常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、腹脹、頭暈、頭痛、消化不良、低血糖、胃腸炎和胃食管反流病[3]。

最新公開的口服司美格魯肽大劑量研究也提到，其中 25mg 和 50mg 相較 14mg 劑量出現了更常見的胃腸道反應。而 2022 年一項發表于 JAMA 證明司美格魯肽減重效果優于利拉魯肽的研究也指出，司美格魯肽組胃腸道不良事件報告率高達 84.1%（利拉魯肽組為 82.7% ）[5]。

司美格魯肽處方資訊中也包含禁忌症警告，提示該藥有甲狀腺 C 細胞惡性良性腫瘤的潛在風險，同時還包含胰腺炎、膽結石、急性腎損傷、視網膜損害、心率增快的危險。

「司美格魯肽有治療效果的同時，副作用不可忽視，包括需要重點關注某些惡性良性腫瘤、胰腺炎的發生。」崔瑾強調，「司美格魯肽是處方藥，需要有經驗醫生進行處方治療，這也是交到醫生手中的重要權力。」

「即便是給肥胖患者使用，這些藥物也要配合生活方式管理。把體重減下來不應該是唯一目标，健康的生活方式才能從根本上解決問題。」崔瑾說，「過度依賴藥物減重，選擇性地忽略生活方式管理，這是誤區。無論是什麼因素造成的肥胖，都難以全靠藥物來減重。」（策劃：z_popeye、雲也｜監制：gyouza）

題圖來源：視覺中國

參考文獻：

[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597

[2]黃世傑.利拉魯肽用于減肥的Ⅲ期臨床試驗獲得陽性結果[J].國際藥學研究雜志,2014,41(4):428-428.

[3]FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014.

[4]Tsapas A，Karagiannis T，Kakotrichi P，et al.Comparative efficacy of glucose-lowering medications on body weight and blood pressure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis[J]. Diabetes， obesity & metabolism. 2021 May 28.

[5]Domenica M. Rubino et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA，January 11, 2022.

[6]Weghuber Daniel,Barrett Timothy,Barrientos-Pérez Margarita et al. Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity.[J] .N Engl J Med, 2022, undefined: undefined.

[7]https://www.lilly.com.cn/index.html#/?path=new_release&aid=332

[8]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038