“單兵作戰”還是“精銳小隊”？重溫阿爾茨海默病的聯合治療

在人口老齡化加速環境下，阿爾茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）患者數量不斷攀升引起了社會高度關注1。阿爾茨海默病是一個慢性的退行性疾病，堪稱藥物研發的前沿陣地。通常國内可及的是以多奈哌齊、卡巴拉汀為代表的膽堿酯酶抑制劑（ChEI）和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑美金剛。此外，甘露特鈉也于近年上市。這些藥物通過不同的機制改善症狀。在臨床上使用單藥治療時，可能會出現不耐受或者療效不滿意等情況。那麼，是否可以把兩個或多個針對不同機制的藥物聯合使用，以期為患者帶來更多獲益呢？

黃金搭檔——美金剛聯合ChEI臨床獲益可觀

多項研究發現，相較于ChEI單藥治療，美金剛聯合ChEI用藥治療有額外的臨床獲益。

從療效上來看，美金剛聯合用藥是存在潛在的協同作用的。Cochrane資料庫在2019年發表了一篇荟萃分析文章2，這篇文章總共納入44項RCT，結果顯示無論是否與ChEI聯用，美金剛都能夠全面地改善AD患者的ABC三類症狀（分别是A-日常生活功能下降，B-精神行為症狀，C-認知功能損傷）。彙總6項RCT的研究為期6個月的資料，結果顯示，相較于ChEI單藥，美金剛與之聯合用藥出現明顯臨床惡化的患者比例顯著更低3。而這些症狀改善也有一定的生理基礎，在一項研究中評估了35例伴有癡呆精神行為症狀（BPSD）的AD患者，結果顯示聯合用藥患者組腦血流出現了廣泛的改善4。

從安全性上來看，荟萃分析顯示聯合治療不會增加嚴重不良事件的發生風險，甚至會減少特定事件的風險5。例如，FAERS資料庫十年的安全性資料顯示，美金剛與ChEI聯合治療，患者出現心動過緩的風險顯著低于ChEI單藥治療6。

值得一提的是，聯合治療的療效和安全性是能夠長期維持的。一項前瞻性觀察性研究納入300餘例患者，分别接受無藥物治療的标準護理、ChEI單藥治療、及ChEI與美金剛的聯合治療，長達四年的觀察随訪結果提示長期聯合治療可以顯著地減少認知和功能下降7。

基于多項文獻報道的聯合用藥的獲益，國内多項指南和共識明确推薦使用聯合用藥治療中重度AD患者。例如，由賈建平教授主編的《中國癡呆與認知障礙診治指南（2018）》中描述：明确診斷的中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯合治療，對出現明顯精神行為症狀的重度AD患者，尤其推薦ChEI與美金剛聯合使用8。

明珠暗投——聯合治療并不“熱門”

雖然對于中重度AD患者使用聯合用藥證據充足，但在臨床實踐中，國内聯合用藥的處方比例仍然偏低。2012-2013年，一項多中心觀察性研究通過納入14個省的28家三級醫院認知障礙專診的751例AD患者，調查了中國抗癡呆藥物和抗精神病藥的處方情況以及與影響因素9，其中，中重度AD患者占64.8%，但僅有14.8%的患者接受美金剛+多奈哌齊聯合治療。

臨床實踐中，限制聯合用藥的因素非常複雜。

在非醫療因素中，經濟負擔和藥物可及性不足較為常見。另外，患者的就診難也會影響合理的聯合用藥，例如，規範治療的專診挂号困難，或照料者的治療意願不高等等。

醫療因素同樣限制聯合用藥。雖然指南與共識對聯合治療予以明确推薦，然而實際的診治複雜程度仍然對醫生提出挑戰。例如，非專診醫生的診斷能力和規範治療意識不足，聯合治療獲益證據未被廣泛知曉和認可；或是對于特殊人群（如老年患者、精神科患者等）心存安全性顧慮，傾向于單一用藥。合理選擇聯合用藥對醫生的診治水準提出了更高要求。

·軍師指點——如何啟動聯合用藥？·

在日前召開的一場全國專家顧問會上，與會專家普遍認可合理的聯合治療具有協同效應，是全面改善AD患者症狀、延緩病情進展的有力武器。在他們看來，美金剛聯合ChEI有額外的整體療效，BPSD改善顯著，安全性顧慮少，可延緩疾病程序，并且減少未來聯用抗精神病藥的風險。

然而，針對AD患者的聯合用藥何時啟動以及如何啟動，尚無統一規範。經讨論，與會專家普遍認可：

長期随診患者在ChEI單藥基礎上病情顯著進展（有主客觀證據支援）或耐受性不佳時啟動聯合用藥；

對于新診的中重度患者（MMSE評分

部分專家也結合經驗指出其他考慮聯合治療的情況，例如患者家屬提出更高的治療期望或延緩病情需求；ChEI單藥病情進展較快導緻無法堅持定期随診；診斷為行為變異型AD；以及因BPSD由外院轉入時僅使用抗精神病藥，急需快速改善認知……

在為數不多的治療選項下，聯合治療的價值尤為凸顯。是以，專家們希望在保障藥物可及性的基礎上加強面向醫生和患者的疾病教育，減少聯合用藥的顧慮，通過合理聯合治療造福更多的患者。

【注】

MMSE：簡明精神狀态量表

BPSD：癡呆精神行為症狀

RCT：随機對照試驗

參考文獻：向上滑動閱覽

1. 袁丹,等.美金剛聯合多奈哌齊對阿爾茨海默病患者認知功能及神經遞質的影響[J].腦與神經疾病雜志,2022,30(02):71-75.

2. McShane R, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2019,20;3(3):CD003154

3.Wilkinson & Andersen. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 138–145.

4.Kiyoshi K, et al. Br J Res. 2017; 4(2): 13, 1-5.

5. Schmidt R, et al. Eur J Neurol. 2015; 22(6): 889-98.

6. Shi XD, et al. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2016, 31: 405-12.

7. Atri A, et al. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2008, 22: 209-21.

8. 中國癡呆與認知障礙寫作組,中國醫師協會神經内科醫師分會認知障礙疾病專業委員會. 中華醫學雜志,2018,98(13):971-977.

9. Zhang et al. J Am Med Dir Assoc, 2021,18;S1525-8610(21)00665-4.

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