本文作者：莊時利和
在新冠大流行期間，如何保護我們年幼的孩子免遭感染，一直是各國研究的熱點問題之一。
通常來說，人類想獲得針對某種的特異性抗體有兩種方式，要麼是通過自然感染，要麼是通過疫苗接種。但是，我們顯然不會讓嬰幼兒冒着生病的危險去主動感染某個病毒，而對于 3 歲以下嬰幼兒，目前各國尚沒有新冠疫苗獲批使用。
是否還有其他可能的途徑，能盡快讓嬰幼兒甚至剛出生的新生兒獲得抗體呢？
如同哈利波特身上的血緣魔法，嬰幼兒的身上也有一種來自母親的天然保護——母傳抗體。
抗體的「繼承」
在聊「血緣魔法」之前，我們先來聊一點關于免疫的基礎知識。
自打出生起，人類就處于一個充滿病原體的世界，包括各種有害細菌、病毒和真菌等。為了免遭感染，我們有一套非常複雜的免疫系統在抵禦這些病原體。
這套免疫系統分為兩大部分——先天性免疫和适應性免疫。
前者也叫非特異性免疫（或者固有免疫），是人類在進化過程中逐漸建立起來的天然防禦，是我們與生俱來的，不針對特定的病原體，比如皮膚、呼吸道黏膜和一部分免疫細胞（比如巨噬細胞、中性粒細胞）等；
後者也叫特異性免疫（或者獲得性免疫），是我們針對特定某種病原體産生的免疫，具體來說就是由病原體的自然感染或者接種疫苗帶來的免疫力，又分為主要由 B 細胞介導的體液免疫（humoral immunity）和主要由 T 細胞介導的細胞免疫（cellular immunity），前者主要作用是産生抗體，後者主要是 T 細胞反應。
圖源：參考資料 3
而一些免疫細胞早在孕 9 周的時候就出現了。孕 13 周時，在胎兒的皮膚、脾髒、胸腺和肺部可以發現樹突狀細胞——一種重要的抗原提呈細胞。
這些發現意味着，在妊娠的中早期，胎兒的免疫系統就已經開始發育了。但問題在于，特異性免疫，卻需要接觸病原體之後才能産生。
那麼，胎兒的抗體從哪裡來？
這裡就不得不提到胎兒的金鐘罩——血胎屏障。血胎屏障能阻擋許多病原體進入胎兒體内，避免感染，但同時卻允許母親的一些抗體（IgG）進入胎兒體内，形成胎兒内在的保護。
也就是說胎兒并不需要接觸病原體，就能從母親那兒「繼承」抗體。
在過去的研究當中，我們已經發現有許多抗體可以通過血胎屏障，其中就包括母親接種流感疫苗之後形成的抗體。
2019 年一項 Meta 分析表明，孕晚期接種流感疫苗的孕婦，其新生兒體内血凝素（流感病毒表面的蛋白）抑制抗體上升的水準更高，并且在孕晚期接種流感疫苗更有利于将抗體傳遞給胎兒。
是以，在許多國家的指南當中，孕婦也是流感疫苗的優先接種人群——這既是為了保護媽媽自己，也是為了保護肚子裡的寶寶。
而新冠大流行期間，同樣的問題也再次受到關注——針對新冠病毒的抗體，能否實作母嬰傳播？
換句話說，母親接種了新冠疫苗或自然感染後，能否将自己的抗體傳遞給寶寶呢？
最新研究：孕期接種新冠疫苗，嬰兒體内抗體更持久
2022 年 2 月 7 日，哈佛大學發表在JAMA上的一項研究告訴了我們答案。
這項研究由哈佛大學附屬的麻省總醫院和布列根和婦女醫院共同開展，納入了在懷孕 20 至 32 周時感染過新冠病毒或接種過疫苗的孕婦。之是以選擇這個期間，是因為過去的研究表明，此時抗體更容易通過胎盤轉移給胎兒。
研究人員收集了嬰兒出生時母親的血液樣本和臍帶血樣本，并收集了嬰兒出生後 2 個月及 6 個月的毛細血管血清樣本，使用 ELISA 法檢測抗新冠病毒 S 蛋白 IgG 抗體滴度（下面簡稱抗體）。最終，有 12 名感染過新冠病毒和 72 名接種過新冠疫苗的母親被納入研究。
研究結果表明：
- 相比于自然感染的母親，接種過疫苗的母親在分娩時，其體内或臍帶血内的抗體水準更高。
- 接種過疫苗的母親生下來的嬰兒，在出生 2 個月後有 98% 可以檢測到保護性抗體。
- 同樣，接種過疫苗的母親生下來的嬰兒，體内的抗體水準也更加持久：在出生 6 個月後，57% 的嬰兒體内仍有可檢測到的抗體，相比之下，在自然感染了新冠病毒的母親生下來的嬰兒中，這個比例隻有 8%。
圖源：參考資料 1
這項研究意味着，母親在懷孕時候接種新冠疫苗，不僅可以将抗體轉移到嬰兒體内，轉移抗體的品質，比起自然感染新冠的母親，還要更勝一籌。
而抗體的持久性是一個非常重要的問題。
之是以選擇「6 個月」這個時間點，是因為目前尚沒有新冠疫苗獲批運用于 3 歲以下兒童（臨床試驗最大也隻對 ≥6 個月兒童），就算是已經非常成熟的流感疫苗，獲批的年齡下限也是 6 個月。
是以，對于處在 0～6 個月時期的嬰兒來說，從母親那裡傳承下來的抗體，對抵禦新冠病毒而言至關重要。
而在出生後，母親仍有一種特殊的途徑可以不斷将抗體傳遞給嬰兒——哺乳。
2021 年 11 月 10 日，紐約大學和羅切斯特大學發表在JAMA Pediatrics上的 一項研究表明，從 77 名母親（感染組 47 名，疫苗組 30 名）的乳汁中發現了高水準的 IgA 抗體或 IgG 抗體，而在活病毒中和試驗中，這些抗體都可以中和病毒。
圖源：參考資料 2
IgA 是母乳中的絕對主力，占了所有抗體的 90%，稱為分泌性 IgA（Secretory IgA, SIgA），在初乳中的含量最高。
SIgA 随乳汁進入新生兒及嬰兒胃腸道，由于它主要以雙體形式存在，連接配接兩個 IgA 的是分泌性組分( Secretory component, Sc），可防止 SIgA 免受蛋白分解酶的作用。
是以，SIgA 可以不受胃酸和消化酶破壞，而粘附于其腸道粘膜上，通過粘膜吸收直接進入嬰兒血液循環，再經由各系統的粘膜上皮細胞分泌——比如呼吸道粘膜、泌尿道粘膜，進而防止相應部位的感染。
JAMA Pediatrics的這項研究表明，母親體内的新冠抗體不僅可以通過血胎屏障傳遞給寶寶，還能通過母乳喂養傳遞。
雖然母乳的新冠抗體會給寶寶形成多大的保護，目前還在研究當中，但是這些研究共同表明一點——
母親，通過她的一切途徑，努力将保護她自己的抗體傳遞給寶寶。
孕婦到底要不要接種新冠疫苗？
在有效性之外，孕婦同樣需要考慮新冠疫苗的安全性。
不列颠哥倫比亞大學的研究人員在 medRxiv 上，發表了目前最大規模的孕婦新冠疫苗安全性分析。
研究資料來自于 CANVAS（加拿大國家疫苗安全網絡），研究人員通過電子郵件收集接種者在疫苗接種後 7 天内的不良反應，尤其是重要健康事件（significant health event，指的是由于健康問題導緻曠工/ 曠課或者需要見醫生的情況）。
研究收集了 CNVAS 中 15～49 歲在懷孕期間接種兩種 mRNA 疫苗（輝瑞和 Moderna）的女性資訊，并設立了未接種疫苗孕婦作為對照組。研究結果表明：
- 4.0%（226/5597）的孕婦在接種第一針 mRNA 疫苗後出現重要健康事件，而 7.3%（227/3108）出現在第二針之後，而未接種疫苗孕婦的比例是 3.2%（11/339）；
- 與未接種疫苗的孕婦相比，孕婦在接種第二針 Moderna 疫苗後發生重要健康事件的機率升高（調整後的優勢比 aOR 4.4），但是再接種第一針 Moderna 疫苗或者任何一針輝瑞疫苗則沒有。
- 與未懷孕的女性相比，孕婦在接種任何一針 mRNA 疫苗後發生重要健康事件的機率降低，第一針 aOR 0.63，第二針 aOR 0.62。
- 如果局限于需要醫療護理的事件時，所有隊列都沒有顯著差異。
而在很多人關心的疫苗是否導緻流産/死産（mscarriage/ stillbirth）問題上，研究顯示，大多數妊娠丢失都出現在孕早期（73/83，88%），接種任何一種疫苗後 7 天内的孕婦（1.5%）與未接種疫苗（2.1%）的孕婦沒有顯著差異。而其他不良妊娠事件（比如陰道出血、胎心率異常和胎動減少）在任何一種 MRNA 疫苗接種後 7 天内都很少報道。
結果表明， mRNA 疫苗對于孕婦來說具有良好的安全性。
而大陸廣泛接種的滅活疫苗方面，2021 年 12 月 17 日，科興與巴西 IQVIA 在 medRxiv 平台釋出了預印本文章研究，從巴西疑似預防接種異常反應監測系統（SI-EAPV）中，收集了 2021 年 4 月至 2021 年 8 月共計 3333 例疑似預防接種異常反應進行分析。
結果顯示，在孕産婦中，不良事件的總發生率為 309.4/10 萬劑（95%CI：297.23，321.51），其中 90.65% 為非嚴重事件。孕産婦事件發生率為 4.78%，包括自然流産（2.37%）、妊娠出血（0.76%）和新生兒死亡（0.52%）。
研究顯示，在巴西國内的四種疫苗（科興、輝瑞、阿斯利康、強生）中，科興新冠滅活疫苗的不良事件發生率最低（74.08/10 萬劑，95%CI：63.47，84.69）。
不過，對于孕婦是否接種新冠疫苗這個問題，需要考慮疫苗類型以及當地疫情風險，遵循當地的疫苗接種政策。
目前，美國 CDC 建議孕婦、母乳喂養者、正在備孕或将來可能懷孕的人接種新冠疫苗，「孕婦應按時完成接種新冠疫苗，包括按時接種新冠加強針」。WHO 也表示，孕婦、正在備孕者和母乳喂養者可以接種新冠疫苗。
而根據大陸 2021 年 3 月 29 日釋出的《新冠病毒疫苗接種技術指南（第一版）》，對于育齡期和哺乳期女性建議，如果在接種後懷孕或在未知懷孕的情況下接種了疫苗，不推薦是以終止妊娠；對于有備孕計劃的女性，不必僅因接種新冠病毒疫苗而延遲懷孕計劃。
同時，建議對新冠病毒感染高風險的哺乳期女性（如醫務人員等）接種疫苗。哺乳期女性接種新冠病毒疫苗後，建議繼續母乳喂養。
額頭上的閃電
人體的免疫系統非常複雜，迄今為止，我們對這些抗體傳遞的機制仍不完全明确。
母親的抗體保護着嬰兒。從理性上說，這是一種免疫系統對抗外來病原體的機制；從感性上來說，這是母親對于孩子最原始也最強大的呵護。
這些研究在為新冠疫苗接種提供重要參考的同時，也在展示着，花了幾十萬年時間最終走到食物鍊頂端的智人，是如何用自己生命的一切力量保護幼仔。
就像莉莉為哈利波特施展的血緣魔法，擊退了伏地魔最兇惡的阿瓦達索命咒一樣——在這個世界上，最早為你擊退各路惡魔的，是你的母親。（策劃：z_popeye，監制：gyouza）
圖源：《哈利波特》電影截圖
緻謝：本文經 《漫話疫苗》聯合作者@鹵煮疫苗 專業稽核
題圖來源：《哈利波特》電影截圖
參考資料：
[1]Shook LL, Atyeo CG, Yonker LM, et al. Durability of Anti-Spike Antibodies in Infants After Maternal COVID-19 Vaccination or Natural Infection. JAMA. Published online February 07, 2022. doi:10.1001/jama.2022.1206
[2]Young BE, Seppo AE, Diaz N, et al. Association of Human Milk Antibody Induction, Persistence, and Neutralizing Capacity With SARS-CoV-2 Infection vs mRNA Vaccination. JAMA Pediatr. 2022;176(2):159–168. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.4897