為什麼石藥的新冠mRNA疫苗能首先獲批上市？

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近日，石藥集團在港交所公告，經中國國家衛生健康委員會提出建議，國家藥品監督管理局組織論證同意，集團的新型冠狀病毒mRNA疫苗（SYS6006）在中國納入緊急使用，用于預防新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的疾病。

這也是首個在大陸獲批上市針對新冠病毒的mRNA疫苗。

關于mRNA疫苗的讨論，跑在前面的一直都是沃森生物和斯威生物，怎麼還讓石藥先獲批上市了呢？

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石藥的mRNA疫苗能首先獲批的原因就一個詞：自主可控。

mRNA疫苗并不難做出來，難的是掌握核心的工藝，但凡有一個被别人卡住。那就像晶片一樣，你能設計，不代表能造出來。

生産mRNA疫苗的核心技術有三點：遞送系統，加帽技術和規模化生産工藝。

2.1 遞送系統

遞送系統與mRNA分子結合，需在全身給藥時保護其不被血清中的RNA水解酶降解，進而保證mRNA可以順利到達靶細胞，然後以内涵體通過胞吞作用進入細胞。内涵體進入細胞質後，會被直接送至溶酶體進行分解。是以，遞送系統還需在内涵體到達溶酶體前，将mRNA從内涵體中釋放出來。mRNA逃離内涵體進入細胞質後，會遊動至核糖體并在此翻譯為蛋白質。

目前進入臨床的遞送系統主要有脂質體、脂質納米顆粒（LNP）、脂質複合物、脂質多聚複合物（LPP），其中 LNP 最為常見。

LNP包裹着mRNA

2.2 加帽技術

mRNA 的基因序列一般由 5’-cap（5’端帽子）、5’ UTR（5’端非編碼區）、ORF（編碼區）、3’ UTR（3’端非編碼區）以及 Poly(A) tail（多聚腺苷酸尾）組成。

5’-cap（5’端帽子）：在真核生物中可以與翻譯起始因子eIF4E結合，保持mRNA的穩定，提高翻譯效率，同時抑制外切核酸酶對mRNA的降解并抑制固有免疫反應。體外轉錄合成 mRNA分子的最關鍵環節在于如何高效率加帽。

2.3 規模化生産

生産中需要将含有脂質的乙醇相和含有 mRNA 的水相混合後形成脂質超飽和狀态，在毫秒級時間裡自組裝成納米顆粒。在大規模生産中，LNP粒徑是否均一、雜質是否有殘留；如何在保持組分活性不下降的情況下更便捷高效地冷凍/幹燥進而保持更長時間的穩定性都是關鍵。

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從上面的分析我們可以看到，要生産mRNA疫苗，首先要解決的就是遞送系統（脂質納米顆粒），這個技術攻克不了，那其他都是白瞎。

目前國内自研mRNA疫苗遞送系統的主要有斯威生物和石藥集團。斯威生物采取不同于LNP的技術路線，選擇的是LPP (lipopolyplex) ，LPP的雙層納米粒和傳統的LNP相比具有更好的包載、保護mRNA的效果，并能夠随聚合物的降解逐漸釋放mRNA分子。

2022年12月8日，斯微生物自主研發的新型冠狀病毒mRNA疫苗（商品名：斯維爾克®）獲得寮國授予的緊急使用授權（Emergency Use Authorization, “EUA”），用于18周歲及以上人群通過主動免疫來預防新冠病毒肺炎。

如果斯威生物的大規模生産技術也能得到解決，估計後續在國内獲批也快了。

根據石藥最新披露的年報[1]，公司建立了全面的創新研發平台，涵蓋小分子、大分子、納米制劑、ADC、mRNA疫苗及小幹擾核酸(siRNA)藥物等。

但看得出來，公司最想強調的還是納米藥物技術平台（已成功開發4個納米劑型的重磅産品），不僅相關布局處于國際領先，研發了包括納米脂質體、白蛋白納米制劑、聚合物膠束，及用于遞送核酸藥物及核酸疫苗的脂質納米顆粒在内的多項核心遞送技術。

這樣的技術積澱，突破mRNA疫苗的遞送系統也隻是時間問題。

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關于療效，石藥選擇的是和重組蛋白疫苗作比較，這也好了解，因為放開之後序貫接種的加強針基本都是重組蛋白疫苗。SYS6006目前已在國内完成I， II期和序貫加強免疫臨床研究：

在滅活疫苗2劑或3劑的基礎上序貫接種一針SYS6006。在疫情期間（10.12.2022-18.1.2023）開展了4000例序貫加強免疫臨床研究，以重組蛋白疫苗為對照，觀察加強接種後7-28天，SYS6006的保護效力為70.2%（95% CI：53.6%-80.9%）；觀察加強接種後14-28天，SYS6006的保護效力為85.3%（95% CI：56.9%-95.0%）。

加強接種一劑SYS6006後，14天的針對Omicron BA.5中和抗體的幾何平均滴度(GMT)為236，是加強接種前的83倍[2]。

而重組蛋白疫苗是什麼水準呢，我們以瑞科生物和三葉草生物制藥為例：

與接種第三劑滅活疫苗作為同源加強免疫的受試者相比，瑞科生物ReCOV序貫加強免疫誘導的針對原型株及奧密克戎變異株 BA.2、BA.4/5、BA.2.75，中和抗體滴度增長倍數介于12.1-17.3倍。

在既往接種兩劑滅活疫苗的受試者中，接種三葉草生物制藥SCB-2019 作為異源第三劑。針對Omicron毒株，相較于第三劑接種滅活疫苗，SCB-2019誘導了高6倍左右的中和抗體水準。

雖然沒有直接的頭對頭臨床試驗，但大緻也能看出SYS6006誘導的抗體水準比重組蛋白疫苗高了一個數量級左右，而且這還是針對BA5毒株的資料，說一句目前國内最強水準沒問題。

SYS6006是2022年4月獲批臨床，一年時間不到，在還沒做完三期臨床的情況下就緊急獲批上市，足見藥監局對國産mRNA疫苗的渴望。不過這也意味着，二次感染應該近在眼前了。

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參考

^https://stockn.xueqiu.com/01093/20230322244788.pdf

^https://stockn.xueqiu.com/01093/20230322983764.pdf