個人觀點，不代表任何組織與機關
近期因為國内疫情暴發，大家的注意力都聚焦于新冠症狀以及抗病毒藥物上，對疫苗的關注度低了不少（背景問該接種哪個疫苗的人就少了很多，其實不少人的問題在一個月前的疫苗接種問答裡也寫過）。這種關注度下降不難了解：剛開放那會很多人想着趁沒感染趕緊接種，如今不少人無論願不願意，都可能被過奧密克戎活病毒接種了，誰還在乎疫苗呢？
1. 疫苗仍然至關重要
實際上疫苗仍然會是未來很長一段時間内防範新冠的關鍵支柱。萬衆矚目的Paxlovid是當下最好的新冠抗病毒藥物，能降低未接種疫苗高危人群重症住院風險約90%。但如果我們看新冠疫苗，即便是有效性較低的滅活疫苗，三針也能降低奧密克戎重症風險95%以上[香港資料，1]：
疫苗适用人群也更為廣，除極少數對疫苗成分過敏的人外，每個人都可以從接種中獲益。甚至對某疫苗過敏的，由于新冠疫苗種類很多，換一種疫苗接種就完了。
相較之下，Paxlovid肝髒腎髒功能有問題沒法用，藥物沖突也會讓一些人用不了。用不了Paxlovid雖可以轉投莫努匹韋（molnupiravir），但後者有效性低不少，還有自己的潛在安全性問題。
一些人身上疫苗有效性會低一些，比如老年人、免疫抑制人群，可這往往可以通過多打一針（增強針）來補救。而抗病毒藥的有效性可沒用證據說多吃一次能提高的，不适用的人更不能多吃。
更為關鍵的是，疫苗防護重症的有效性具有持久性——或許不如我們希望的那麼長久，但少說也是幾個月。而抗病毒藥作為小分子藥物，停藥後藥物很快就被身體代謝幹淨，抗病毒作用也就消失了。
經濟角度，全世界最貴的mRNA新冠疫苗，一針的采購價也無非四五十美元，即便以後商業化漲價，大概也就漲到120-130美元一針。可如今Paxlovid在歐美發達國家的采購價都在500美元以上。
可見疫苗是降低新冠疾病嚴重程度經濟成本最低、适用範圍最廣、安全性最好的工具。國内很多人最近剛感染，短期内二次感染的風險較低，二次感染導緻重症的風險也低，可是随着時間推移，這些自然感染帶來的保護會下降。我們也不确定在較低的免疫基礎下（中國以接種免疫原性較低的滅活疫苗為主），這種突破性感染的防護持久性是多久。是以，我們仍然需要考慮下一針疫苗，需要關注新冠疫苗的未來。
2. 二價mRNA疫苗夠好嗎？
最近美國有幾位學者發表文章讨論當下二價mRNA疫苗的作用，很多思考值得借鑒。
像Paul Offit（U Penn）和Eric Topol（Scripps）就有非常不同的看法。1月NEJM上刊登了Offit的見解文章Bivalent Covid-19 Vaccines — A Cautionary Tale[2]。Offit回溯了FDA稽核二價疫苗時的情況，指出在他看來當時BA.1二價疫苗的臨床試驗免疫學資料比較一般——針對BA.1的中和抗體滴度僅為原始疫苗的1.5-1.75倍。當時BA.1又已絕迹，是以FDA做出了直接上BA.5二價的決定。
但在10月，一些免疫學研究發現BA.5二價的免疫增強作用不比原始疫苗好。而11月CDC的跟蹤顯示接種單價mRNA增強針（原始疫苗）後2-3個月，接種二價增強針僅增加了28-31%的防護有症狀感染有效性，間隔時間延長到8個月，增加的有效性也隻有43-56%。可到12月，BA.5在美國僅占了感染的25%，已被其它株系取代（如BQ.1，XBB）。
這在Offit看來顯示如今二價疫苗帶來的優勢有限。雖然新冠病毒突變很快，但并未進化到突破原始株疫苗以及過往感染帶來的防重症保護。這讓更新出來的二價疫苗對比原始疫苗改善有限。同時，他認為由于增強針帶來的防有症狀感染有效性不高，對于一個潛伏期很短的呼吸道病毒，防範重症才是可能達成的目标，是以增強針應該針對老人、免疫抑制人群以及有多種基礎疾病的人。對廣大年輕人來說，用不斷更改的增強針來消滅幾個月就會更換主流病毒株的新冠感染，毫無意義。
Topol則撰文指出現下有很多證據指出二價疫苗更好（The bivalent vaccine booster outperforms，[3]）。證據包括誘導的BA.5、XBB中和抗體均高于原始疫苗。而真實世界研究也顯示接種二價疫苗的老人住院風險更低——年輕人的收益或許低一些，但從原理上看，沒有理由認為年輕人接種二價疫苗會差（畢竟年輕人一樣會産生免疫反應）。
Topol覺得Offit對增強針一直唧唧歪歪，明明二價疫苗對重症有很好的保護，來質疑二價疫苗的作用就是這種唧唧歪歪的延續。
3. 殊途同歸
Offit與Topol對二價疫苗的看法誰對誰錯呢？在我看來，兩個人都有道理，隻是出發點不同。
Offit想說的是二價疫苗和原始疫苗比（僅指國外兩個mRNA疫苗），優勢并不突出。而Topol的側重點是接種二價疫苗仍然有作用。二人看到的資料其實是一樣的，而且也有很多本質上的相同觀點。
例如，兩人都認為增強針對重症風險更高的人群（老人等）意義更大。像Topol引的多篇二價疫苗防重症作用，都是在老人中的研究。Topol也承認了當下二價疫苗并不完美，沒法有效防傳播、防感染。而這也正是Offit認為年輕人不斷打增強針意義不大的關鍵——這些人重症風險經過幾次接種已經很低了，再去打增強針，不管是不是二價，實際獲得的收益僅是短時間内的防感染作用。這麼做一定程度上是醫療資源的浪費，也不是良好的公共政策。
兩人看法差别最大的地方在中和抗體滴度的解讀上，Offit覺得二價中和抗體滴度高了那一兩倍，很難說明實質有效性差别；而Topol的出發點是多總比不多好，更準确說是二價多出來的中和抗體意味着免疫反應更為廣譜。不過Topol也承認這些提升并非翻天覆地的質變，這其實與Offit相同。
綜合在一起，可以發現兩位專家都看到了增強針對維持高危人群防護重症極為重要，可同時，他們也都看到當下二代mRNA疫苗帶來的中和抗體增加不足以改變疫苗在防感染上的薄弱。此外，新冠又仍然在不斷演變，對當下疫苗——包括絕非革命性的二價疫苗，在未來能防重症多久帶來了一定的不确定性。萬一出現一個對重症防護也有免疫逃逸的突變株呢？
4. 二價疫苗該如何用？
是以，當下的mRNA二價疫苗是一個優秀有用，卻又不夠優秀出色的疫苗。這也引出了Offit對二價疫苗使用上的異議：這樣一個有用但遠不完美的疫苗，對誰來說是必要的？這是制訂疫苗接種政策時必須考慮的。如果看美國的二價疫苗接種率[4]：
至今僅有不到5千萬人接種過二價疫苗，即使是65歲以上老人也隻有不到40%接種了。而美國采購了1.05億劑輝瑞/BioNTech二價疫苗，Moderna版本6千6百萬。如此低的接種率對應如此高的采購量，無疑是巨大的浪費。
更為關鍵的是當下新冠住院高度集中于老年人，例如近期美國70歲以上老人的新增新冠住院已經與德爾塔高峰接近，而年輕人則幾乎毫無波動[5]：
多項研究顯示二價疫苗可以大幅降低住院風險，如果老年人中的二價疫苗接種率能夠更高一些，那住院率的增加不至于如此顯著。從公共政策角度看，如果把重點放在說服老年人接受二價疫苗而非全民推廣，或許效果會更好。這可能是Offit對向年輕人推廣增強針持負面态度的原因之一。不過他也提出了另一個挺靈魂的拷問：用原始疫苗是不是也能起同樣或差不多的作用？
是的，是有多項研究顯示接種二價疫苗的老年人住院率更低，可這不是打一針二價增強針與打一針原始疫苗增強針比，而是打了二價增強針和沒打的比。考慮到二價疫苗沒有比原始疫苗增加太多的抗體滴度，而且抗體滴度與防護重症間的關聯也比防感染弱，過往原始疫苗做增強針也恢複了防重症作用，真很難說用原始mRNA疫苗就會差到哪裡去。
但我個人認為還是需要注意二價帶來的更高抗體滴度可能意味着防護重症的時間會更持久一些。而且現實地講，采樣原始疫苗做增強針，群眾接種意願——包括老年人接種的意願極有可能會更低。
5. 未來的疫苗該如何？
顯然，即便是當下最好的新冠疫苗，二價mRNA疫苗的缺點仍然限制了我們的防疫，例如利用疫苗接種壓制新冠傳播就不太現實。這也是為什麼Offit和Topol都提出了未來還需要更好的疫苗。而在這個話題上，FDA生物制品評價與研究中心（CBER，負責疫苗審批）的頭頭Peter Marks參與撰文，12月發表在JAMA上的觀點文章Urgent Need for Next-Generation COVID-19 Vaccines值得參考[6]。
從當下疫苗的缺點來看，最大的問題是面對不斷演變的新冠病毒——三四個月可能會換一個主流突變株，疫苗防護重症特别是高危人群中防護重症的持久性存在不确定性。在推出二價疫苗時，相關藥企提出的推斷是根據二價疫苗更高的免疫反應，維持6個月防重症作用不大。這種推斷不是沒有道理，可問題是在高危人群是否也可以做到如此長久的保護？而且6個月是否夠用？新冠感染增加往往與新的主流病毒株出現相關，未必能像流感那般假設入冬前打一針，防護半年就解決問題。
對此，Marks等人提出需要真正的新一代新冠疫苗，這些疫苗應該參考廣譜流感疫苗的标準：維持至少75%防疾病的有效性一年。在防疾病、防重症之外，如果能降低傳播40-60%，那對限制新冠疫情就更為有利了。
要達到以上目标，包括最低目标的75%防疾病一年，大機率不可能通過二價mRNA疫苗那種簡單改動抗原序列來完成。而且也無法通過之前二價mRNA疫苗上市時采用的免疫橋接來驗證。Marks等也提到了如今一些吸入式疫苗的嘗試，同樣指出沒有足夠的證據證明這種現有疫苗僅僅更改遞送方式的做法，能帶來多少實際改變。
下一代新冠疫苗需要做的，或許應該是重新思考疫苗設計，考慮新冠的哪些部分較少受到突變影響，又有足夠的免疫原性。甚至還可以考慮更多利用更難被抗原突變突破的細胞免疫。而在對疫苗設計重新開機之後，疫苗實際作用的驗證也需要重新開機。僅憑接種後短時間的抗體滴度差異，我們很難預測實際防護持久性如何。
總之，Marks等人認為，真正的下一代新冠疫苗，需要重新綜合當下的疫苗設計、生産經驗，嘗試納入未被當下疫苗采用的知識技術。
這些思考對于中國也極有參考價值。在經曆了第一波奧密克戎高峰後，接下來幾個月或許中國将進入疫情的穩定期，感染、住院等都會回落至較低水準。可從全球的經驗來看，這種疫情高峰後形成的免疫基礎，幾個月後就會回落，屆時高危人群又将面臨考驗。在應對當下重症高峰的同時，我們不能忘了，在有限的時間内确定未來更有效合理的疫苗接種方案，仍至關重要。
參考資料
1.https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00345-0
2.DOI: 10.1056/NEJMp2215780
3.https://erictopol.substack.com/p/the-bivalent-vaccine-booster-outperforms
4.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#vaccinations_vacc-people-booster-percent-pop5
5.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#new-hospital-admissions
6.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2799600