強迫症式太長不看版：
- 1目前的新冠疫苗預防感染能力很差；
- 2打疫苗或感染過均可能再次感染；
- 3變異株會讓疫苗變得越來越差；
- 4反複接種疫苗無法解決問題；
- 5實體防護措施仍然會有效；
- 6疫苗仍然有可靠的作用；
- 7新疫苗和抗體在路上。
摘要：對預防“感染”效果不佳、IgG4的比例不斷上升、抗原原罪已基本被證明、自然變異和免疫壓力篩選的沖突從未消失……盡管新冠疫苗存在這麼多的「負面」問題，那我們是否仍需要接種新冠疫苗？未來的新冠疫苗應該是什麼樣的？除了疫苗外我們還有什麼？
這是一個很大的話題，寫之前也想了幾版或振奮人心或令人沮喪的開場模式，無奈我沒有《流浪地球》劇組的煽情能力，是以平平淡淡的用一席廢話開場，希望大家也能平平淡淡地看完這篇文章，不帶有情感色彩。
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接下來，就是很多和新冠疫苗有關的消極資訊，這些資訊無論是否接受，我們都必須面對。
1
預防「感染」效果不佳
對新冠疫苗有效性的否定，最有用的一句話莫過于「要是疫苗真的有用，怎麼還那麼多人感染」。
盡管這句話完全否定了對有症狀感染，尤其是對預防住院病例、重症病例以及死亡病例的有效性，但不能否認理想的疫苗應該既能提供「對發病的保護」也應該提供「對感染的保護」。
對疫苗的信心，其實最早應該來自國外基于mRNA平台的疫苗研究，以及國内一些對滅活疫苗的「過度描述」。
早期信使核糖核酸（mRNA）疫苗對「感染」的有效性（保護效力）高達95%，而其他海外疫苗的保護效力分别是66.5%（Ad26腺病毒）、72.3（ChAd-Y25腺病毒）、80.6%（滅活-印度）[1]；而國内對于滅活疫苗的有效性早期被新聞描述為「無一感染」，而後的三期臨床研究也打破了這一說法[2,3]。
圖源：參考文獻1
這些，都導緻了人們對各種新冠疫苗預防「感染」的有效性的期待。
然而事實呢？包括95%在内的相關資料實際上是新冠疫苗對包括「有症狀感染」或「無症狀感染」的總體有效性（VEsym），而國内的疫苗在三期臨床研究中采用了VEsym作為有效性名額，但大部分研發機關都釋出了達到了世界衛生組織50%的要求的研究結果（無論同源接種還是異源加強）[4-8]。
對于「無症狀感染」，早期僅有基于Ad26和ChAd-Y25給出了針對無症狀感染的有效性（VEasym），分别為14.6%（95% CI, -12.1 - 34.9）和65.5%（95% CI, 39.9 - 81.1）[9,10]，而後在不同毒株流行期間的随機對照研究或隊列研究證明不同新冠疫苗在不同時期接種1劑mRNA疫苗後對「無症狀感染」的VE範圍為36%-79%[11]，甚至有研究者認為mRNA疫苗對無症狀感染高達90%的有效性能夠持續長達7個月之久[12]。
從資料來看，持久性非常理想，不是嗎？
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然而，這一切僅停留在奧密克戎（Omicron，ο）變異株出現之前。
當Omicron來襲後，各種新冠疫苗的必須面對的現實就是：對包括「有症狀感染」和「無症狀感染」在内的「任何感染」都大打折扣——不僅要面對預防感染短期有效性降低的挑戰，更要接受随着時間推移對感染有效性還會持續下降的現實。
不同新冠疫苗在Omicron時期的有效性[13,14]
不過，感謝新冠病毒給我們留了一條活路：無論是免疫接種還是免疫和感染均有的「雜合免疫」（hybrid immunity）均能提供高效且相對衰減緩慢的對預防重症的有效性——盡管突破感染和再感染風險仍然存在。
或許在未來，每一個人都不可避免感染——甚至再感染——新冠病毒，而疫苗的作用僅能退而求其次，把重心和定位放在提供高效對重症和死亡上了。
2
不可忽視的再感染風險
當疫苗已經難以抵擋「感染」，那麼就不得不接受被新冠病毒感染的結果，這時我們都會聽到兩種很強烈的聲音：
1.陽過之後就不會再陽了。
2.感染過一次新冠病毒後以後症狀越來越輕。
事實上，第一種說法早在2020年就已經被否定了，當時最早發現核酸已經「轉陰」的患者有16.04%出現了「複陽」[15]，而後在2021年的一項回顧性研究也發現，「複陽」并非個案[16]。
當然，「複陽」并不能證明是再次感染了新冠病毒[17]，而在相關研究釋出後國内衛生部門也快速針對此類現象予以回應，表示複陽人群傳染風險很低，但仍存在傳染性。
當我們因為「複陽」風險不高、且暫時沒發現會感染兩次新冠病毒而松一口氣時，全球首例「再感染」的病例又将人們的心提到了嗓子眼兒——這意味着，想單純通過感染塑造出「群體免疫」屏障的可能性越來越低。
而起初，很多人理想的認為，通過新冠疫苗可以塑造由「免疫接種」塑造的群體免疫，然而卻被新冠病毒擊破了；而另一些人認為，就像感染一次就能終身免疫的水痘或麻疹一樣，依靠「感染」塑造的群體免疫是堅不可摧的，但同樣被現實擊破了。
2020年10月在《柳葉刀》雜志釋出的一篇文章提到，一名美國男子分别在4月和5月兩次感染了新冠病毒，這也是全球首個被正式記錄的「再感染」病例；不僅如此，這名男子出現「再感染」後，症狀甚至要比首次感染更加嚴重[18]。
「再感染」病例的疾病特征[19]
再之後的故事就變得順理成章起來，「再感染」病例于中國香港特區、比利時、厄瓜多等地陸續被報道[19]。而後的多項研究發現，不僅「再感染」可能發生在首次感染的一個月内，也可能出現在半年後，隻不過相對來說比例較低[20-24]。
而從嚴重程度來看，越來越多的證據表明，人群「再感染」的嚴重程度要較首次感染輕[25-27]，但這并不意味着「再感染」就沒有風險。
美國一項針對榮民的研究發現，「再感染」同樣存在嚴重并發症的風險[28]，并且相較于「未發生再感染」或「發生再感染但無需就診的患者」相比，并發症風險顯著增高（很多人卻把這項研究曲解為再感染比首次感染的風險更高）。
另外，一些結果也提示，對于有合并症的人群，其出現嚴重「再感染」的可能性較無合并症的健康成年人更高[29-31]，是以對于有合并症的人群而言，即便感染過新冠病毒，也同樣存在再次感染甚至嚴重感染的風險。
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那既完成疫苗接種，又被感染過，進而形成的「雜合免疫」又當如何呢？
疫苗賦予的免疫力不足以抵抗病毒再次感染，自然感染的免疫力也不夠同時還有患病風險，兩者結合後的「雜合免疫」是否能帶來可靠的防護呢？
圖檔來自[32]
在一項發表在預印本網站medRxiv的文章[32]中提到，截至2022年11月9日，美國已有約94%的人感染過至少1次新冠病毒，91.8%的人還是接種過疫苗後出現的「再感染」，也就是「雜合免疫」。
而在2021年12月，已獲得雜合免疫的人群占比為36.2%。
那雜合免疫的效果如何呢？其實，「雜合免疫」确實為不同群體帶來了較單純的疫苗接種更高的抗體水準[33-35]，但同樣無法阻止「再感染」的出現[32]。
除此之外，就像《柳葉刀-感染病》的一篇文章所說的——感染即伴随着風險[36]。
是以，寄希望于通過「雜合免疫」免疫反複加強，也同樣是反複将機體置身于風險當中——遺憾的是「雜合免疫」的概念就是這樣被濫用的，很多人的心中都認為打過疫苗後就可以随意的自然感染了。
而面對可能永遠伴随人類的的重複感染風險，人們能做的，就是借助這些經驗進行新一代疫苗的設計和傳遞[37]，讓感染與健康之間隔着一道越來越難以打開的「疫苗之門」。
3
新冠病毒的變異與逃逸
下一代疫苗是什麼樣的？沒人說得清，因為我們還沒找到最佳的選擇。
或許有人說，新冠病毒在變，那我們的新冠疫苗也像流感疫苗一樣持續更新不就行了？
當然，這是一種非常理想且值得推進的做法——畢竟在流感疫苗上我們已經取得了一系列經驗，每年疫苗研制機關都會獲得建議的毒株制備更新的流感疫苗[38]。
但是，新冠病毒的變異以及在流行過程中更疊的速度有多快，或許很少有人能真正意識到。
新冠病毒變異株趨勢[39]
在2021年，德爾塔（Delta，δ）變異株曾引發極大地關注——其棘突蛋白（S蛋白） 出現T478K、P681R和L452R突變[40]。
然而對于新冠疫苗，我們是否能“追上”、“預測”、“持續有效”，沒人能說的準。當然，也并非沒有研發機構采用變異株疫苗——甚至多價變異株疫苗——的方式。
當包括Alpha/Beta、Delta/Omicron BA.5、WT/Omicron BA.1，以及Omicron BA.4/BA.5的雙價疫苗研究發表後，資料顯示較基于原始毒株制備的新冠疫苗具有更好的免疫反應[41-44]，這也為推進變異株疫苗研究和應用帶來了很大鼓舞。
然而，在新冠病毒——尤其是奧密克戎變異株——的各種新變異株出現後，一些看似激動人心的資料似乎逐漸變得不再激動人心。
由于體液免疫水準上升優先，在針對變異株的雙價疫苗上市後就有專家認為雙價mRNA疫苗帶來的較原始毒株疫苗的體液免疫提升也不太可能具有臨床意義[45]，而從免疫原性上來看，無論單價、雙價、加強免疫、雜合免疫對一些Omicron變異株都非常有效，但當Omicron XBB到來後，體液免疫水準則出現了數十倍下降[46-48]。
圖檔出自參考文獻[48]
新冠病毒帶來的沖擊甚至遠不止挑戰了疫苗的有效性，就連曾經被寄予厚望的治療或預防性單克隆抗體制品對病毒的抑制活性都出現嚴重下降[49]。據美國食品藥品監督管理局（FDA）資訊，唯一獲得緊急使用授權的預防性單克隆抗體由于不能有效預防Omicron新的變異株感染，是以被撤回緊急使用[50,51]。然而，體液免疫水準并不能反映疫苗的有效性，在此前的研究中發現T細胞免疫在對機體的保護中具有很重要的地位[52,53]，除此之外，真實世界資料也表明，基于變異株制備的雙價新冠疫苗較基于原始毒株制備的單價疫苗在面對新的變異株時具有更好的有效性[54,55]。資料顯示，美國采用雙價新冠疫苗作為第3或4劑接種後，預防BA.5/BQ.1/BQ.1.1所緻住院保護力為58.7%，預防住院死亡總體保護力為61.8%；而單價疫苗作為第3或4劑預防BA.5/BQ.1/BQ.1.1所緻住院保護力為25.2%，預防住院死亡總體保護力為24.9%。還記得之前說的早期對「各種感染」的有效性嗎？是的，95%。而這時，即便是雙價變異株疫苗，也已經達不到這個數字了。這個時候，似乎需要一種新的、廣譜的、抗體水準更高的、持久性更好的新冠疫苗出現。恰巧就在這時，一種被自媒體平台老闆親自點贊的「納米顆粒疫苗」應運而生。
基于鐵蛋白制備的納米顆粒疫苗研究[56]
研究者們采用新冠病毒的主要抗原棘突蛋白（S蛋白）的全長胞外域（S-Fer）或C末端70個氨基酸殘基缺失（SΔC-Fer）與幽門螺旋杆菌鐵蛋白結合形成的納米顆粒制備成疫苗可以讓小鼠産生廣譜、高水準的抗體以抵禦新冠病毒，并且有良好的持久性[57]。
然而，這種疫苗暫時仍停留在動物試驗階段，同時這種疫苗也隻是向「提供至少對新冠病毒1年有效保護」邁進了一小步而已。
面對各種新冠病毒變異株，或許除了比流感疫苗更高頻率的更新疫苗成分外，我們仍沒有找到長期的解決方案。
随着新冠病毒不斷變異，疫苗的免疫原性、有效性出現下降或許能靠疫苗更新應對，但至今仍找不到足夠好的「廣譜疫苗」，或許更好的方法是增加接種新冠疫苗的次數？
4
抗原原罪與有害的IgG4
有一個好消息是：每一次接種疫苗或感染都能再次刺激免疫反應，進而提高對新冠病毒的抵抗力。是以面對新冠病毒，翻來覆去多打幾次疫苗不就行了？
但或許，你也聽說過一個詞：「抗原原罪」。
「抗原原罪」（Original Antigenic Sin）也稱之為「霍金斯現象」（Hoskins effect）[58]。這種現象簡單來說就是在初次獲得免疫後，之後同類但略有不同的病原體（或疫苗抗原）再次入侵機體後機體會優先消耗最初的免疫記憶所産生的免疫反應，而不是調動新的免疫反應來應對病原體，最終導緻免疫反應下降，甚至無法産生足夠應對同類抗原的有效保護。
簡單點就是：既往感染或打完疫苗以後，再遇到出現「微小改變的病毒」時，以前的記憶B細胞産生的抗體既不能幹掉病毒，又耽誤了新的B細胞産生新的有效抗體——就是免疫記憶在幫倒忙[59]。
在新冠來襲之前，包括流感、登革熱、博卡病毒感染、人乳頭瘤病毒感染、人免疫缺陷病毒感染等[60-63]都發現了「抗原原罪」現象，很不幸的是，新冠也出現了同類情況，甚至已經在新冠感染和新冠疫苗中得以顯現。
在新冠疫苗應用過程中，盡管相關的研究資訊不多，但确實出現可能與「抗原原罪」有關的免疫反應現象，并且不止是一種技術平台的新冠疫苗出現過[64,65]
第四劑疫苗與第三劑比沒有顯著提高體液免疫水準[66]
多劑次疫苗接種的缺點不僅展現在抗體水準方面，還展現在抗體品質層面。
有研究發現，接種加強劑次新冠疫苗可以提高針對新冠病毒的抗體譜廣度，這也有助于幫助機體抵禦包括Omicron變異株在内的不同新冠病毒毒株[67]，但正如上文所說，即便接種3劑甚至4劑疫苗都無法誘導足夠理想的對變異株的體液免疫反應。
更糟糕的是，有一類被稱之為IgG4的抗體也越來越值得關注。
抗體的主要作用在免疫調節和對抗病原體上[68]，但在對完成3劑新冠疫苗人群的研究中發現，在整個B細胞庫中，IgG4轉化的B細胞比例的中位數從第2劑後的1.3%（IQR 0.9–2.2%）提升到14.4%（IQR 6.7–18.1%）[69]。
為何要關注占比越來越高的IgG4？因為它與抗體介導抗體依賴性細胞吞噬作用和補體沉積的能力降低有關，甚至在此前巴西的研究中發現高水準的IgG4與感染新冠病毒後更嚴重的後果相關[70]。
是以有人擔心，反複接種新冠疫苗後産生的高水準IgG4會提高再次感染的嚴重後果。
好在，現在并沒有發現過此類問題。
5
預防新冠，路在何方
新冠病毒可以說是自然界給醫學界出的一道極端難題——
快速打臉：當人類做出了疫苗，病毒變異會讓疫苗對感染有效性降低；
虛假示弱：即便看似變異後緻病力降低，但傳染性的提高卻沒有降低疾病負擔；
道高一尺魔高一丈：當通過科技更新疫苗後，病毒的變異速度卻讓新的疫苗也自慚形穢；
潛在危害：「抗原原罪」、「IgG4」的存在也随時提醒着人們不能靠單一方式解決問題。
或許這些資訊非常消極，會給人一種人類無法抵抗新冠侵害的想法，甚至認為新冠疫苗接種已經沒有意義了。
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但，并非如此。
盡管「理論上的壞消息」很多，但「真實情況的好消息」不少。
一方面是，我們仍然可以通過傳統的方法（非藥物幹預措施）降低感染新冠病毒的風險，包括規範佩戴口罩[71,72]、注意手衛生[73,74]、進行室内通風[75]、保障營養攝入[76]等。
另一方面，即便存在新冠病毒抗體對變異株的中和活性降低，但在真實世界中無論傳統還是新的技術平台研制的新冠疫苗都是有效的，尤其是對重症和死亡的保護[77-80]。
同時，剛才提到的很多所謂疫苗的「負面消息」目前仍停留在「理論」上，雖然理論已經印證了一些疫苗可能存在的不足甚至風險，但這些都沒有得到「事實」的印證。
就像很多人認為抗體達到「保護水準」才會有效一樣，理論上确實如此，但實際上免疫反應并不是僅通過抗體完成的。
是以未來疫苗應用的發展方向就非常明确了：改進疫苗抗原類别[81]、改進疫苗設計思路、改變疫苗免疫政策[69]、改變資訊管理方式（對疫苗謠言進行管控）。
單克隆抗體小鼠滴鼻後體内分布情況[82]
除了疫苗外，目前多個研發機構也在積極推進廣譜單克隆抗體[83-86]的研發，并且改善給藥途徑讓相關制品的依從性更好，進而通過廣譜抗體解決病毒逃逸突變和免疫壓力篩選的問題。
那現在能做什麼呢？就三點：
注意防護，接種疫苗，規範治療。
雖然簡單，做到卻很難。
願天下無疫
丸
免責聲明：本文為個人興趣創作，僅為讓更多普通人對疫苗有更加清晰的認識，内容觀點不代表任何組織、機關、機構，未接受任何形式贊助，所有配圖源自研究論文或已付費購買個人使用權限，如果内容有誤，大家多做自我批評（不是）。
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