新冠鼻噴疫苗來了？已處于臨床試驗階段，今年上市可能性小

新冠疫苗雖然能防止重症，但對于防止不斷變異的病毒感染以及降低二次傳播的效果非常有限，是以盡管疫情已經持續第三年，全球新冠感染人數仍在不斷增長。

一些科學家希望改變這種狀況。他們正在研發能夠阻止病毒進入人體第一道關口的疫苗——鼻噴疫苗。據第一财經記者查詢公開臨床試驗資訊，截至目前，全球至少有10種鼻噴疫苗處于臨床試驗階段，其中包括至少3種正處于大規模三期臨床試驗階段。

對黏膜免疫的研究仍然有限

與快速取得研發成果的mRNA疫苗相比，鼻噴疫苗的研發進展緩慢，因為這是一種此前并不為人熟悉的疫苗研發途徑，對于這種新型疫苗的安全性和有效性都需要嚴格的驗證。

到目前為止，全球隻有阿斯利康流感噴霧劑一種鼻噴疫苗已經實作了商業化，這種疫苗可以進入鼻腔内壁的細胞并引發免疫反應。阿斯利康希望将流感噴霧劑的成功複制到新冠疫苗上。

據了解，阿斯利康與牛津大學共同研發的新冠鼻噴疫苗早期試驗結果将很快公布，該疫苗基于減毒腺病毒，可在鼻腔中誘導免疫反應，但仍然需要測試免疫反應的強度、了解它的保護作用以及免疫保護可能持續多長時間。

在鼻腔中建立起強大的黏膜免疫反應，能夠在第一時間阻止病毒進入人體，進而在第一道防線就阻斷病毒對人體細胞的感染。

“如果把人體比作一座城堡，那麼現在我們接種的肌肉注射疫苗可以視為保護城堡的内部區域，一旦入侵者進入，免疫防線就會啟動。”一位病毒免疫學專家對第一财經記者表示，“但這時病毒已經進入人體，免疫啟動的過程可以防止出現重症；而如果能夠訓練免疫系統在城堡門口就進行防守，那麼入侵者不僅将難以進入，而且也難以在裡面擴散。”

過去，科研人員對于黏膜免疫系統的研究非常少，這種免疫依賴于鼻腔和呼吸道的其他部分，以及腸道富含粘液的内層中的細胞和抗體。“現在的奧密克戎病毒已經完全不同于疫情最初的病毒了，如果我們想遏制病毒的傳播，唯一的辦法就是建立起強大的黏膜免疫。”上述病毒免疫學專家對第一财經表示。

上海市新發再現傳染病研究所所長徐建青教授團隊是全球為數不多的對黏膜免疫有深入研究的團隊。徐建青告訴第一财經記者，鼻噴疫苗和肌注劑型疫苗結合使用，能夠提供呼吸道黏膜和全身持久免疫保護“雙保險”。

徐建青表示，激活黏膜的持久免疫保護政策不同于全身免疫保護。“呼吸道黏膜接種”可以建立黏膜的免疫保護，有機會預防病毒感染，但單獨黏膜接種所建立的免疫保護持續時間相對較短，是以需要與肌肉接種序貫組合。

“肌肉接種一方面可以将黏膜所建立的免疫保護持久化，即建立持久的黏膜免疫保護；另一方面，也可以建立全身的免疫應答和保護，防止病毒從呼吸道向全身擴散，實作一箭雙雕的作用。”徐建青對第一财經記者表示。

他進一步解釋稱，疫苗接種後，随着時間延長，免疫應答會逐漸衰退；此時，如果發生再次感染，需要迅速喚醒免疫記憶發揮作用。由于記憶期的T細胞應答相較于抗體應答速度更快，如果疫苗能夠同時活化中和抗體和 T細胞應答，其保護時間将會持續更久，可長達數年。

”也就是說，一個好的抗呼吸道病毒疫苗，應該既包含中和抗體免疫原，也應該包含T細胞免疫原，這樣才能夠同時有效活化中和抗體和T細胞應答。”徐建青對第一财經記者表示。

鼻噴疫苗今年上市可能性小

但鼻噴疫苗的研發仍然頗具挑戰，其中最主要的難點在于多少劑量是合适的。例如，如果人們打噴嚏或者擦拭鼻涕，可能會影響鼻噴疫苗的效果。

另一大挑戰在于安全性。由于鼻子靠近大腦，從鼻腔噴出的物質可能會增加神經系統并發症的風險。在2000年代初期，一種在瑞士獲得許可并使用的鼻噴流感疫苗被報道與貝爾氏麻痹症有關（一種暫時性面癱），這也對日後鼻噴疫苗的商業化應用産生負面影響

“利用減毒病毒或減毒載體研制鼻噴疫苗風險較高，鼻噴疫苗最好使用非複制載體或蛋白，進而有效降低風險。”徐建青對第一财經記者表示。

目前全球廣泛使用的輝瑞和Moderna的mRNA疫苗不能立即用于鼻腔内給藥。mRNA疫苗使用微小的脂肪納米顆粒将新冠病毒刺突蛋白的遺傳指令 (RNA) 傳遞到啟動免疫系統的細胞中。

“mRNA疫苗注射到人體内，可以産生很好的免疫應答，但問題是它在鼻腔中進入黏膜免疫系統的效率偏低，所誘發的免疫應答偏弱，後續尚需要進一步探索。”徐建青對第一财經記者表示。

研究人員表示，這是作用機制的問題。倫敦帝國理工學院黏膜感染和免疫學負責人Robin Shattock教授認為，這更像是一個工程問題。他表示：“當你将脂質納米顆粒注射到體内時，非常微弱的量就能産生很好的效果，但解決如何将它們輸送到鼻子中，讓它們穿過粘液進入細胞，這就需要工程上的改進。”

針對目前全球最受關注的牛津/阿斯利康的鼻噴疫苗何時上市，牛津疫苗研究人員預計，新冠鼻噴疫苗今年很可能不會上市。

中國疫苗廠商康希諾也正在進行一項關于Ad5-nCoV霧化吸入式疫苗作為加強劑使用的測試。這種疫苗的配方與目前康希諾的肌肉注射疫苗相同，但使用劑量是肌注劑疫苗的五分之一。

今年3月，康希諾發表一項未經評審的研究顯示，該疫苗能同時激發高水準的體液和細胞免疫反應，但将其作為防止奧密克戎病毒的感染和傳播是否有效，尚有待于臨床研究驗證。