圖文了解人體與甲流和新冠病毒的戰争：病毒有幫手，你有嗎？

在提及自身時人們常說“我”，但确切來說應該說“我們”。“我”，當然是父母給予我的身軀，這個“們”就是在我們身上寄生和共生的生命體。

1. 每個人都有生死相随的微小“夥伴”

像所有的動物一樣，人體的内外表面也生活着大量的微生物，這些微生物在數十萬年的進化過程中與人類形成了密切的關聯，在人體的消化、免疫、内分泌和神經等系統中都發揮着重要作用。

嬰兒順産過程就接種了媽媽産道裡的大量微生物，相當于一生中最重要的一次大規模複合免疫注射；離開産道後一聲大哭，肺髒瞬間擴張，開始第一次呼吸空氣，伴随着數不清的混合微生物空氣進入呼吸道，相當于第二次免疫；緊接着喝到第一口乳汁，母乳中700多種微生物開始為孩子的健常發育和微生物定植于消化道做好鋪墊，如果說這是人生的第三次免疫毫不為過。

之後千變萬化的空氣和不同階段的母乳、媽媽皮膚上，家人及親朋好友身體上以及生活環境中的各種各樣的微生物随之而來，不斷積累于一身。

而對于這些附着過來的微生物來說，人體無疑是一個營養豐富、溫度适宜、環境穩定的樂園。在與人體免疫的不斷鬥智鬥勇和互相選擇和排斥中，絕大部分微生物被阻攔在黏膜之外，有害的被驅逐，無害的可以在一定的限制條件（比如抗菌肽和pH值）下與人體共生。是以科學家形象地總結道：腸道裡才是世界上生物多樣性最大的地方！

到3歲左右，随着發育階段性完善，人體各黏膜表面的微生物基本确定下來，大部分腸道微生物将會與我們終生相伴，在一生的健康和疾病中發揮重要作用。

難怪近年來生命科學家調侃：共生微生物才是你的真正伴侶。

一般人們印象中，皮膚才是人體與外界（包括微生物）接觸的主要界面，實際上皮膚是人的外表面，人體的消化道、呼吸道和泌尿生殖道等為人體的内表面，而且擁有各種黏膜類型的内表面才是人體與微生物接觸的真正主界面，也被戲稱為“人體的動物園”。

受環境溫度、濕度、營養、紫外線等因素影響，人體外表面的皮膚微生物密度理所當然遠低于粘膜表面，特别是消化道黏膜和呼吸道黏膜。恒溫恒濕、營養豐富的黏膜界面是滋養大部分微生物的樂園。

這些微生物長期安居樂業後，也不太喜歡新來的生物入侵和占領自己的家園。是以不論是細菌還是病毒感染時它們會做出不同反應。

說起感染，我們還是最關注甲流病毒和新冠病毒等呼吸道感染性病毒，在這些病毒的感染過程中首當其沖和積極參戰的人體共生微生物主要包括兩類：呼吸道微生物（也被稱為氣道菌群）和消化道微生物（也稱為腸道菌群）。

不管是氣道菌群還是腸道菌群，都是微小但又複雜的生态系統，裡面包含成百上千種完全不同的微生物群落（flora），而不是一個個單菌（bacteria）孤菌作戰。

2. 小夥伴中的朋友與敵人

其中對人體有益的微生物，我們稱之為有益菌（beneficial bacteria / good bacteria），這類菌數量并不占多數，但對于人體健康必不可少，相當于人體的朋友和病毒的敵人。其中活體補充能對人體産生有益效果的菌，是以也被稱為益生菌。

對于那些能緻病和可能緻病的微生物，分别稱之為有害菌（harmful bacteria / bad bacteria, 主要是緻病菌和條件緻病菌opportunistic pathogens），這些微生物數量雖然也很少，但在感染時可能成為病毒的幫兇，對人體可能有緻命作用。

大部分微生物是見風使舵的“兩面派” (neutral)，中性菌。當有益菌處于優勢地位，人體健康時，這些微生物也能發揮對人體有益的作用，比如合成維生素；但當人體脆弱或者緻病菌和條件緻病菌處于優勢地位時，這些微生物也會“火上澆油”、“助纣為虐”，來保全自己。

在

圖文了解人體與甲流和新冠病毒的戰争1：I型幹擾素反應是關鍵

，食與心介紹了先天免疫和特異性免疫在抵抗甲流病毒和新冠病毒感染中的作用，但還未提及這場遭遇戰最早也是最持久環節——黏膜免疫。

3. 與呼吸道中“小夥伴”的相愛相殺

人體呼吸道相當于一個口小肚子大的敞口瓶，但越往下分支越多孔徑越細。

人的肺每天暴露在充滿微生物和顆粒的5000-20000升空氣中，應對這些微生物的就是的呼吸道上皮屏障，也稱氣道屏障（airway barrier）。

與腸道上皮屏障（腸道屏障）類似，氣道屏障也由四層屏障組成。呼吸道表面屬于人體内表面，呼吸道内确切來說屬于人體的外部，從外到内（從呼吸道管腔往裡）依次為：

微生物屏障。主要由栖息在呼吸道上皮細胞表面的微生物組成。氣道微生物是人體呼吸系統健康的守門員，氣道不同部位的微生物差異巨大。

鼻腔常見定植菌有葡萄球菌屬、鍊球菌屬、莫拉氏菌屬、丙酸杆菌屬屬和棒狀杆菌屬等；鼻咽部位的微生物多樣性則較高，除了莫拉氏菌、鍊球菌屬，還有奈瑟氏菌、嗜血杆菌和狡詐杆菌等；每天有食物不斷流通的口咽部位的微生物多樣性更高也是理所當然，包括普氏菌屬、鍊球菌屬、韋榮球菌屬、奈瑟氏菌、拟杆菌屬、梭杆菌屬、羅氏菌屬和纖毛菌屬等。

除了細菌，健康人的上呼吸道也能檢出多種病毒（比如鼻病毒、腺病毒和人冠狀病毒），以及真菌（比如念珠菌、曲黴菌和青黴菌）。

健康的氣道菌群利己利人，它們不僅能發揮“定植抵抗”作用（即與宿主在進化過程中形成穩定共生關系，确定自己的“地盤”，阻止新的微生物“入住”），還能促進氣道黏膜免疫、先天性免疫和特異性免疫。

化學屏障。主要由呼吸道上皮細胞分泌的黏液組成，可分為内黏液層和外黏液層，包含各種黏蛋白、抗菌肽和免疫球蛋白等。黏液的功能不僅僅是潤滑，還能“捕捉”各種微小花粉塵埃顆粒和微生物。

與腸上皮黏液不同的是，呼吸道底層黏液稀薄而表層黏液濃稠，相當于粘稠沉重的堆積物在下邊有潤滑油或者小車輪一樣，這就有助于人體排出粘稠的鼻涕和痰液。

正常黏液的實體特性介于黏性液體和柔軟有彈性的固體之間，類似于蜂蜜和果凍之類的中間狀态。獨特的性質及其中的“試管刷”狀蛋白使得黏液成為完美的異物（如顆粒和細菌）捕捉陷阱。

特别有意思的是：氣道和腸道内容物（包含大量黏液）的運動方向都是固定不變的，氣道向上而腸道向下，比如吸進去空氣伴随着粉塵和細菌會通過鼻水湧回來，最後以鼻涕的形式流出來或者以口水的形式咽進消化道裡；而食物必須沿着一條單行道最終被消化處理後從出口兒排出。一旦逆行或者運動停止就會出問題。

實體屏障。呼吸道上皮細胞主要由纖毛細胞、杯狀細胞、基底細胞和俱樂部細胞等組成，這些細胞大小高低各異，看似多層，實際上均固定在基底膜上，就像平攤的一層小米大米和綠豆黃豆一樣的狀态。

在氣管上皮細胞中，約60%是纖毛細胞，20%是杯狀細胞。随着氣道深入和分支，纖毛細胞和杯狀細胞的百分比減少，俱樂部細胞及其他類型細胞數量增加

杯狀細胞是主要的分泌細胞，負責分泌黏液，纖毛細胞分泌抗菌肽，各種上皮細胞均能分泌黏蛋白，加上皮内漿細胞分泌的免疫球蛋白等，構成呼吸道黏液。

纖毛細胞頂端有大量纖毛（約6.5-7微米長），因為消化道可以通過腸自主神經蠕動來推動物體的單向運動，而呼吸道完全不同，有一個巧奪天工的神奇設計，它通過自身纖毛的擺動讓黏液往喉部流動，要麼吞咽要麼咳出。

1個完全分化的纖毛細胞表面可有100多條纖毛，每條纖毛每分鐘可甩動1000多次，使氣管内的粘液向上移動約 0.5-1 厘米/分鐘。

俱樂部細胞可分化為纖毛細胞和杯狀細胞，基底細胞則屬多能幹細胞，可分化各種類型的上皮細胞，更新和修複上皮。

在不同上皮細胞之間有緊密連接配接（遊離側，靠近纖毛）和粘附蛋白（基底側，靠近基底膜），保證異物不能通過細胞與細胞之間的間隙入侵。

免疫屏障。在氣道上皮之内，長期駐留有大量免疫細胞（比如巨噬細胞、漿細胞、樹突狀細胞和T細胞），而在感染時則會募集更多免疫細胞。其中巨噬細胞是氣道腔内最豐富的免疫細胞。

正常情況下，上皮下漿細胞會合成分泌性免疫球蛋白A（SIgA），這些SIgA随後被運輸到上皮細胞表面，與抗菌肽一起發揮“免疫排斥”作用，阻止微生物黏附。

由于氣道經常暴露在污染物、病原體和過敏原等因素下，氣道上皮細胞通常處于不斷損傷凋亡和修複過程中。中間體細胞和基底細胞會不斷分化補充纖毛細胞和杯狀細胞，而巨噬細胞則負責清除凋亡細胞碎片。這個過程特别像那些不斷修修補補的馬路，被壓壞又被修好反反複複的動态平衡中。

在黏液捕捉、纖毛清理、免疫球蛋白和抗菌肽隔離以及黏膜免疫細胞的篩選下，不能共生的微生物會被清除出去，可共生的微生物被維持在相對穩定的數量，微生物與宿主共生共存。

腸道屏障的類型與氣道屏障類似，也是由微生物屏障、黏液屏障、實體屏障和免疫屏障等四部分組成。不過腸上皮細胞類型不同于氣道，腸腔的營養更為豐富、pH值變化更劇烈、氧分壓也差異顯著，腸腔中的微生物群落也更加龐大。

腸道是人體最大的免疫器官，人體70-80%的免疫細胞位于腸道，大部分免疫細胞在腸道“遊學”後會去往其他器官工作（比如其他内髒、乳腺、氣道和生殖道黏膜等），影響全身的免疫狀态。而在腸道習得的對于病原信号和正常信号的識别，對于自身成分和外來成分的識别，會決定這些細胞日後能否做出迅速、有效、且适度的免疫反應。

4. 肺裡面有“小夥伴”嗎

鼻、咽、喉和氣管、支氣管等器官屬于傳導氣道，顧名思義主要負責傳送氧氣和二氧化碳，這裡的上皮屬于上文所說的假複層纖毛柱狀上皮。

而終末支氣管和肺泡則屬于呼吸氣道，負責氣體交換。肺泡上皮的組成較為簡單，主要由2種類型的肺泡上皮細胞組成，1型肺泡上皮細胞負責氧氣和二氧化碳的交換，2型肺泡上皮細胞負責分泌表面活性劑，維持肺泡表面張力，讓肺泡保持較高的彈性狀态。

是以肺髒（支氣管+肺泡）中的纖毛相對較少，但健康成人活動纖毛總數也能達到3000億左右。

肺泡中沒有纖毛，也沒有厚厚的黏液，上皮細胞外僅有一層薄薄的表面活性劑。肺泡内外有肺泡巨噬細胞，負責清理進入肺泡的微生物，使肺泡中保持較低的細菌負荷以保證氣體交換功能。

肺部的微生物主要是通過口鼻、特别是口咽而來。肺泡的低細菌負荷，很大程度上依賴于清除到達下呼吸道的微生物的機制，比如黏膜纖毛清除和咳嗽等機械，以及先天性免疫反應和特異性免疫反應。這些機制能使肺泡維持在“近乎無菌”的狀态。

在甲流病毒或者新冠病毒感染時，病毒一般是順着呼吸道從口鼻逐漸深入，如果免疫反應沒有在上呼吸道就及時阻斷病毒，病毒就會深入下呼吸道，引起嚴重感染。此時肺部的微生物負荷和發炎水準會急劇增加，肺泡的表面活性劑可能減少，免疫細胞和發炎因子大量增加，肺泡中積累大量蛋白和液體，呼吸功能受到明顯幹擾，此時人就會由于攜氧不足而感到氣喘、胸悶甚至呼吸窘迫等不适。

如果把肺泡想象成一個氣球，健康的肺泡就是一個完好的氣球，能快速充氣膨大也能很快放氣縮小；而肺部感染就相當于氣球中裝了一部分水，此時膨脹和回縮都會受到限制；如果裝了水同時還有小洞，情況就更不妙了，而這卻是肺部感染時發生的情況。

作為人體擷取氧氣的組織，肺泡外包裹有大量的毛細血管。人體每個細胞代謝出的二氧化碳都會通過血液循環被紅細胞運輸到肺泡，再換成氧氣運送回去。而從肺泡腔内進入毛細血管中則需要穿過氣血屏障，主要由肺泡上皮細胞和血管内皮細胞組成。

侵入肺部的病毒和細菌當然不會就此止步，進入血液就可能迅速感染其他器官（感染速度增加幾十甚至上百倍，速度差異好比徒步與乘飛機）。

病毒感染血液後，不僅可能引起微血栓，還可能引起心髒、腎髒等并發症，造成重症甚至死亡，這種情況在新冠病毒感染病中較為常見。

5. 病毒與細菌狼狽為奸

為什麼流感比傷風感冒更嚴重？為什麼新冠病毒這麼吓人？

甲流和新冠病毒感染的可怕之處不光在于病毒自身的緻病性，還在于病毒能與其他病菌一起聯手緻病。

流感緻死通常與繼發細菌感染有關。2009年H1N1豬流感病毒全球爆發期間，34%的死亡由繼發肺炎（雙）球菌感染引起。

正常情況下，在氣道共生菌群的定植抵抗，氣道黏膜的篩選和清除，以及先天免疫和特異性免疫的監視控制之下，緻病菌和條件緻病菌會被清除出呼吸道或者隻能維持極低水準，無法緻病。

但在流感病毒感染時，病毒感染會導緻氣道上皮細胞損傷，抗菌肽分泌減少，纖毛擺動能力受損，氣道微生物無法被及時清除，一些條件緻病菌和緻病菌比如肺炎球菌就可能增殖、積累和擴張。

病毒感染還會導緻上皮細胞的一些位點暴露，使得條件緻病菌和緻病菌更容易黏附上去。

另外，病毒感染激發的抗病毒免疫會降低抗細菌免疫能力，比如降低了肺泡巨噬細胞和中性粒細胞吞噬細菌的的能力，降低了T細胞消滅細菌的能力。

此外，呼吸道病毒感染可造成肺泡毛細血管滲透性增加，肺泡微環境營養條件發生了有利于病原菌生長的變化。

以甲流為例，甲流病毒感染時，病毒與唾液酸受體結合後釋放出來的唾液酸是肺炎球菌夢寐以求的大餐。同時，肺部甲流感染可引起過度發炎反應，毛細血管滲透性增加，使得血液中的葡萄糖和維生素C等營養物質進入肺泡，而這些營養物質都是肺炎球菌喜愛的美食。

簡言之，甲流病毒感染能給肺炎球菌創造一個營養豐富和相對安全的生存環境，讓肺炎球菌大肆增殖，攜手加重宿主病情。

病毒感染時，一些病原菌會趁虛而入，不同病原菌還會“拉幫結派”，比念珠能促進綠膿杆菌增殖，而綠膿杆菌能促進煙曲黴生長；甚至一些原本無害的中性菌（如腸球菌、腸杆菌、放線菌）也可能趁機煽風點火，比如增加毒力因子基因的表達，這些都會加劇宿主的免疫負擔，進而引起細胞因子風暴甚至免疫耗竭。

由于新冠病毒的入侵門戶ACE2的表達更為廣泛（包括氣道和其他系統），ACE2在血管緊張素系統中發揮關鍵作用。新冠病毒感染導緻的症狀往往更加嚴重，可能通過類似機制促進細菌感染。

已有的研究顯示:

新冠病毒感染會擾亂腸道菌群和氣道菌群，引起條件緻病菌和緻病菌風度增加，細菌毒力因子相關基因表達上調。

和15-16%的COVID-19患者繼發細菌感染，其中最常見的是肺炎球菌、其次是肺炎克雷伯氏菌和流感嗜血杆菌。而在死亡的患者中，約一半有繼發細菌感染。

即使在病毒清除後，病毒造成的菌群異常也能持續一段時間，一些後遺症狀就與此相關。

肺炎是現代人疾病死亡的主要原因之一。在日本，醫生會建議50歲以上人群和呼吸道慢性疾病人群定期進行肺炎球菌、克雷伯氏菌、綠膿杆菌和念珠菌等緻病菌篩查，如果是陽性，必須在沒有其他疾病之前進行幹預。因為呼吸道病毒感染時這些有害微生物更可能助纣為虐，加大治療難度不說，還增加死亡風險。

有人可能會說：病毒感染後殺病毒同時直接補充抗生素殺細菌不一樣嘛，哪用這麼麻煩。

實際上完全不同。抗生素使用表面上看進行了積極治療，實際上對患者往往是弊大于利。

從長遠看，抗生素的使用同時也在脅迫更多微生物産生耐藥性，催生超級細菌和超級真菌的出現，讓病人下一次感染時很可能無藥可救。中國目前已經成為世界上多重耐藥細菌的重災區。

即便是短期來看，飲鸩也未必能止渴，因為抗生素能消滅人體免疫系統的幫手。

6. 人體的健康幫手——有益菌

在龐大的病菌、細菌和真菌等病原體“大軍”壓境之時，免疫系統往往疲于應對，但它有自己的對策。

實際上，人類免疫系統遠比我們想象的還要聰明。在病毒與細菌或者真菌狼狽為奸時，人體早就找好了自己的幫手，這就是有益菌。（益生菌主要指我們從外界補充的對人有益的活的微生物，這些外來的益生菌和人體中原有的有益微生物都屬于有益菌）。

流感病毒的研究顯示：口服或者鼻腔給予特定益生菌菌株，能夠

增強氣道抗病毒的Ⅰ型幹擾素反應；

增強氣道黏膜和淋巴結的Th1細胞反應；

促進快速有效地往氣道募集免疫細胞；

增強NK細胞數量，提升NK細胞的抗病毒能力；

促進抗體分泌，抑制病毒複制。

除此之外，口服或者鼻腔給予特定益生菌菌株還有助于改善病毒感染造成氣血屏障滲透性增加，抑制血栓形成，進而減小重症并發症風險。

而形成微血栓是新冠病毒引起嚴重并發症甚至緻死的重要原因之一，是以益生菌也有可能減小新冠病毒感染嚴重程度和死亡風險。

臨床證據顯示：口服益生菌能減輕新冠病毒感染症狀，減少重症風險，加速康複。（深入了解可參考

新冠病毒最新科研結果彙總——哪些日常生活因素能幫我們對抗病毒

）

通過鼻子給予益生菌調節氣道菌群、改善氣道免疫，提升抗流感病毒和新冠病毒等呼吸道病毒的作用可以了解。但是口服益生菌調節腸道菌群為什麼能增強氣道抗病毒能力呢？

良好的腸道菌群不僅能增強腸道黏膜免疫能力，還能促進腸道産生“訓練有素”的免疫細胞，促進免疫細胞分泌種類适當和适量的細胞因子，能釋放一些調節免疫的活性物質（如短鍊脂肪酸），細菌的一些自身成分也能作為抗原信号調節免疫。

《Immunity》2022年5月的一項研究顯示：有些腸道細菌還能将自身的DNA碎片包裹起來，發送給宿主，進而增強宿主全身I型幹擾素反應，幫助宿主抵抗全身各個部位的病毒感染。

是以，病毒感染時使用抗生素有利也有弊。消滅潛在病原菌可能預防繼發細菌感染，但也廢除了免疫系統的幫手；一旦病原菌獲得了耐藥基因，結果就會是弊大于利，不僅不能消滅病毒的“幫兇”，還相當于自斷臂膀，提前廢了自己的隊友。

而吃下去的益生菌不僅能增強腸道免疫，還能遠距離調控氣道黏膜免疫，氣道先天抗病毒免疫和特異性抗病毒免疫，進而幫助人體更好抵抗感染，更快清除病毒。（繼續了解可參考

喝酸奶預防流感是天方夜譚嗎

）

反過來，氣道病毒感染也能擾亂氣道菌群和腸道菌群。是以感冒好了之後/陽康之後增加益生菌攝入，恢複正常黏膜免疫功能，才能更好應對下一次可能的病毒挑戰。

7. 總結

在病毒與人體的戰争中，雙方都不是“單槍匹馬”的死拼，病毒會與氣道中原本就存在的有害菌一起緻病。病毒感染能削弱氣道黏膜免疫，增加氣道屏障滲透性，為有害菌入侵和繁殖創造有利條件。

而龐大的病毒和病菌大軍聯合入侵會讓免疫系統疲于應對，進而促進自身的增殖。流感病毒和新冠病毒導緻的死亡中，超過三分之一是由病毒和病菌雙重感染導緻。

人體免疫當然不會坐以待斃，尋找幫手是自然而然的事。有益菌不僅能調節腸道和氣道黏膜菌群，拮抗有害菌，增強微生物對于病毒病菌的“定植抵抗”能力，還能增強黏膜免疫能力。

對于氣道屏障受損的人（比如抽煙、飲酒或者患有慢性氣道疾病）的人，病毒入侵會比氣道屏障功能完好的人快成百上千倍，速度差別就像在泥地裡艱難跋涉跟坐飛機一樣大。

以抽煙的情況為例，抽煙會損害氣道纖毛清除功能。當氣道黏液捕捉到的顆粒和微生物不能及時被排出氣道時，有害菌會逐漸積累，巨噬細胞和中性粒細胞等免疫細胞的功能會受到損傷。

也就是說，對于氣道屏障正常的人，等病毒排除險阻，艱難跋涉達到上皮細胞時，不僅找不到幫手，面對的還是嚴陣以待的免疫細胞，此時誰勝誰負毫無疑問。健康的氣道屏障為人體争取了充分的準備時間，此時人體可能就是打幾個噴嚏或者咳嗽幾聲就清除了病毒。

但在氣道屏障受損的情況下，病毒迅速找到了上皮細胞中的受體，快速感染病不斷向肺部挺進；此時一直潛伏着等待時機的有害菌也開始擴增。而本就在防禦有害菌的免疫細胞猝不及防之下又增添了抗病毒新任務。

由于病毒出色的僞裝能力，先天免疫無法及時反應，等到特異性免疫反應過來，分化出專門對付病毒的T細胞，專門中和病毒的抗體時，病毒的數量已經極其龐大，免疫細胞隻能在病毒和病菌的海洋之中浴血奮戰。此時人體往往會體驗到很多不适，在醫療和藥物的幫助下才能脫離險境，但往往需要付出巨大健康代價。

除了增強黏膜免疫能力，有益菌還能增強抗病毒先天免疫和特異性免疫能力，進而讓人體在損傷更小的情況下，更快速有效地消滅病毒。

了解了這場抗病毒戰争的隊友和幫手，你大概已經不再害怕新冠病毒或者流感病毒了，知道萬一病毒來襲怎麼增加自己的幫手，減少病毒的隊友了。實際上不僅是呼吸道感染病毒，威脅人類健康的HIV和HPV病毒也一樣，在龐大的細菌環境下大部分無計可施。

科學家們早就發現同樣攜帶HIV或HPV病毒的人，非洲原住民和移居美國的黑人就有不同的患病機會。良好的共生微生物是人類最可信賴的保護屏障已經是全世界生命科學研究者的共識。

雖然我們都希望自己的免疫系統能快速戰勝病毒，感染後盡快康複。但是由于微觀（免疫人）與宏觀（能吃飯思考的生物人）的資訊差，人們經常誤讀免疫的語言，很多人一直在拖自己免疫的後腿。

下一期，讓我們回宏觀世界，看看你有沒有給自己的免疫拖後腿。