《自然》長文：新冠病毒再感染有哪些風險？
研究人員對于再感染的風險以及COVID-19是否會對免疫系統造成持續改變看法不一。
2020年初，新冠疫情突如其來。一夜之間，新冠病毒（SARS-CoV-2）這個既陌生又可怕的敵人令整個世界陷入混亂。三年多過去了，大家對感染症狀已經見怪不怪，也習慣了COVID-19像其他感染人類的常見病一樣與人類共存。專家估計，全球大部分人口已經至少感染過一次，美國大概有65%的人感染過多次[1]。而在未來10年内，所有人可能都還要感染個幾次。
2022年7月，加拿大多倫多的乘客蜂擁上船。Omicron變異株在當地引起了感染人數上升。來源：Creative Touch Imaging Ltd./NurPhoto via Getty
再感染對人體的傷害一直存在争議。帝國理工學院的免疫學家Danny Altmann說：“病理學上基本可以分為兩派觀點。”一派認為新冠病毒隻是一種普通的呼吸道病毒，不比普通感冒可怕到哪裡去，尤其是對那些已經打過疫苗的人來說。另一派認為，再感染是一場冒險，每次感染都可能讓免疫系統遭受打擊或發生變化，對健康産生持久的影響。兩派觀點都有理有據。那麼，關于再感染的風險以及COVID-19可能導緻的長期問題有哪些資料呢？
再感染常見嗎？有風險嗎？
首先，在開展長期新冠檢測的研究中，再感染似乎很少見。不同國家的最新資料顯示，這個比例在5%[2]到15%[3]之間，但預計今後還會更高。
如果發生了再次感染，好消息是免疫系統應該能很快做出應答。在3月發表的一篇預印本論文[4]中，研究人員分析了美國NBA籃球隊員、員工和家屬的再感染情況。他們發現，再感染者清除新冠病毒的速度更快，平均大約5天左右，而初次感染時為7天左右。在第一次和第二次感染期間打了疫苗的人，清除病毒的速度是最快的，該論文共同作者、哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的傳染病研究員Stephen Kissler說。
其他研究也顯示，初次感染為輕症的人重複感染時可能也是輕症[5]。兩項大型研究表明，再感染比初次感染的風險更小。一項研究[6]比較了卡達的兩組未打疫苗的感染者，約有6000人隻感染過一次，1300人感染過多次。研究發現，再感染時出現嚴重、危重或緻命疾病的機率比初次感染時降低了近90%。
另一項研究[7]在分析了英國380萬例初次感染和14000例再感染後發現，研究對象在再感染後一個月的死亡率比初次感染後的同期死亡率低了61%，進重症監護室的機率也低了76%。
但再感染不是一點風險也沒有。初次感染時最容易出現重症的人依然是最危險的對象，即使住院或死亡的機率已經降低了一些。美國國家COVID隊列合作組（National COVID Cohort Collaborative）搜集了超過1600萬人的臨床資料，1月的一篇預印本論文[5]分析了該合作組的資料，發現大部分的再感染者——超過3/4——兩次都是輕症。有少部分初次感染時未住院的人再感染時需要住院。但是，二次感染很嚴重的情況多見于初次感染就很嚴重的人群。在初次感染時用過呼吸機的人中，30%的人在二次感染後會再次入院。埃默裡大學醫學院的生物統計學家Richard Moffitt說：“這些人可能需要擔心了。”
一項關于再感染的研究分析了美國榮民事務部的電子醫療記錄[8]，引發了大量媒體關注。研究人員發現這個資料庫中的近50萬人感染過一次新冠病毒，約41000人确診過兩次或多次感染。這篇論文沒有比較單次感染和多次感染的症狀，而是比較了單次感染和兩次或多次感染後的最終結果。當時，美國華盛頓大學醫學院的流行病學家Ziyad Al-Aly看了很多打了疫苗又感染的患者。他們覺得自己刀槍不入了。“媒體說這些患者有‘超級免疫’。” 而Al-Aly想知道二次感染對這些個體是否還有任何影響。
該研究表明，确實會有影響（見“再感染風險”）。多次感染COVID-19比隻感染一次更有害。Al-Aly說：“這并不奇怪。”如果你的頭撞了兩次，他說，肯定比撞一次要嚴重。再感染者的死亡風險是單次感染者的2倍，住院、心髒病或血栓風險是他們的3倍。而令人意外的是，疫苗接種情況似乎沒什麼影響，雖然其他研究顯示疫苗确實有保護作用。這些結果對一般人群是否成立尚待驗證。由于這個榮民事務部的隊列主要為年長的白人男性，是以無法代表更大範圍的一般群體。
來源：參考文獻8
密西根大學安娜堡分校傳染病醫生Preeti Malani認為，想要完全不被感染可能并不現實。但她也表示，“感染二次或三次對誰都沒好處。”
再感染會增加長新冠的風險嗎？
Al-Aly對于每次感染COVID-19都存在一定風險的發現并不意外。令他意外的是，與再感染相關的風險會持續到急性期結束以後。即使在再感染的6個月後，研究人員還能發現與心髒病、肺部問題、糖尿病、疲勞、神經功能障礙之類的超額風險。Al-Aly說：“如果你第一次躲開了子彈，沒有得長新冠，再次感染後還是會有得長新冠的可能。”
不過，英國國家統計局最新資料（go.nature.com/3h6vl67）顯示，長新冠的風險在後續感染中會逐漸降低。成人初次感染後出現長新冠的風險為4%，再感染後降至2.4%。對于兒童和青少年來說，初次感染後的長新冠風險為1%，之後下降的幅度不大。
對于已經出現長新冠的人來說，再感染似乎會加重已有症狀。英國慈善組織Long Covid Kids & Friends對近600名長新冠患者開展的調查（go.nature.com/3a0aadc）顯示，80%的人報告了再感染會讓他們的部分症狀惡化。隻有15%的人報告再感染對已有症狀無任何影響。
COVID-19會改變免疫系統嗎？
不管是第一次還是第四次感染，一些科學家提倡不要感染新冠病毒還有另一個原因。有觀點認為，即使是新冠輕症也會對免疫系統造成持續性損傷，而這可能會讓人更容易感染其他病毒。去年10月初北半球的流感和其他呼吸疾病的突增就被認為是這個原因。這類證據“駁斥了重複感染是無傷大雅的謬論”，美國Forrest總醫院的醫生Rambod Rouhbakhsh在一篇新聞稿中表示，“這是在拿生命開玩笑。”
但許多免疫學家認為，這種假說缺乏證據。長新冠确實伴随着免疫異常，會在出現COVID-19重症後持續存在，但對已經康複的大部分人來說，沒有迹象表明新冠病毒會導緻長期免疫缺陷。“我們知道真正的免疫缺陷是什麼樣的。”英國曼徹斯特大學免疫學家Sheena Cruickshank說。隻有少數常見病毒能壓制免疫系統：艾滋病病毒會感染并殺死T細胞一類的免疫細胞，讓感染者更易發生其他感染；麻疹病毒會感染免疫記憶細胞，使其成為被消滅的對象，讓免疫系統忘記之前遇到過的病原體。
2022年6月美國紐約的一個COVID-19檢測站。據估算，美國大部分人都感染過COVID-19不止一次。來源：Stephen Shaver/Shutterstock
然而，一些研究已經發現了在新冠病毒初次感染後數周或數月仍存在的免疫改變，包括一些輕症患者和看起來已經完全康複的人。多項研究分析了不同的免疫标志物，如炎性蛋白和各種免疫細胞，這些研究都觀察到了持續存在的改變。
今年早些時候發表的一篇引人擔憂的論文比較了三個人群的T細胞：感染了新冠病毒但從未打過疫苗的人，打過疫苗但從未感染的人，以及感染過後再打疫苗的人[9]。該研究發現了殺傷性T細胞在數量和活性上的顯著差異，這類殺傷性T細胞能發現并摧毀受感染的細胞。在感染後再打疫苗的人群中，疫苗誘導的殺傷性T細胞應答比在打過疫苗但從未感染過的人群中更弱。更弱的應答“值得我們擔憂”，作者寫道，因為它可能意味着即使打過疫苗，這些人還是有再感染或其他健康問題的風險。
但是，迄今觀察到的這些變化的實際意義尚不完全明确。Altmann說：“我們還不清楚這些對人們的生命有何影響。”
裡斯本大學免疫學家Marc Veldhoen對于将這些變化稱為免疫功能紊亂或免疫調節異常感到不滿。他說，這些論文描述絕大部分都是人體面對新感染的正常生理反應的最後階段。通俗來說，新冠病毒的“行為和我們熟悉的所有病毒都差不多，”他說，“我們還沒有發現這個病毒有什麼神奇之處。”
一些發現不存在免疫功能障礙的論文還被用作證明存在免疫功能障礙的證據。帝國理工學院的免疫學家Margarita Dominguez-Villar和她的同僚發表的一項研究[10]表明，單核細胞——對抗病原體的“第一道防線”免疫細胞——會表達與新冠病毒感染後血栓形成有關的基因。該研究隻關注急性感染，并沒有給出免疫損傷的證據。但該研究在推特上火了一把；一些推文稱它證明了固有免疫會發生重組。“突然之間，我看到我的論文被轉發了1000次，”她說，“我認為論文引起了不該有的恐慌。”
這些免疫改變是新冠感染所特有的嗎？
這很難說。迄今沒有哪種其他病毒被研究人員使用全套現代工具如此深入地研究過。許多觀察到的免疫功能改變可能在其他病毒感染後也有，Dominguez-Villar說，“如果我們像研究新冠一樣研究流感病毒，我們可能會找到一些共性。”
也許科學家認為任何病毒感染後一切都會回到基線水準的觀點是錯誤的。為了測試這一點，研究人員在1月發表的一項小規模研究[11]中分析了COVID-19是否會改變免疫系統。研究招募了在疫情早期感染新冠病毒的33人，并在他們接種流感疫苗前後的數月裡采集了血樣。當他們将這些個體與打流感疫苗時沒感染新冠的人群比較時，他們在男性和女性受試者之間發現沒有想到的差異。一般來說，女性對流感疫苗的反應更強烈。“但我們在這裡看到了相反的情況，”耶魯大學醫學院的系統免疫學家John Tsang說道。Tsang在美國國立衛生研究院任職期間與人合作完成了這項研究。
“可能不是說情況更好或更差了，隻是有了一點不同。”美國賓夕法尼亞大學免疫學家John Wherry說。他在新冠病毒對免疫功能後續影響的研究中尚未發現任何顯著變化。在2月的一篇預印本論文[12]中，他的團隊研究了打完疫苗又感染的人群的免疫應答。他說：“我們看到了顯示T細胞和B細胞高度活化的标志物。它們都在45-60天内回到了基線水準。”
這些問題很多可能永遠不會有完整答案。即使再感染越來越多，随着COVID-19檢測率的下降，對此的追蹤也會更難。此外，COVID-19的免疫狀況也變得越來越複雜。人們接種疫苗的劑量和類型，是否感染過，感染的哪種株，以及每次暴露的時間都會造成個體差異。Tsang說：“這些方面看起來都不太清楚。”
無論風險如何，COVID-19将繼續存在，繼續演化，繼續感染和重複感染人群，也會繼續揭示免疫系統的奧秘。
原文作者：Cassandra Willyard
參考文獻：
1. Klaassen, F. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.11.19.22282525 (2022).
2. Guedes, A. R. et al. Sci. Rep.13, 712 (2023).
3. Eythorsson, E., Runolfsdottir, H. L., Ingvarsson, R. F., Sigurdsson, M. I. & Palsson, R. JAMA Netw. Open5, e2225320 (2022).
4. Kissler, S. M. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2023.03.03.23286775 (2023).
5. Hadley, E. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2023.01.03.22284042 (2023).
6. Abu‑Raddad, L. J., Chemaitelly, H. & Bertollini, R. N. Engl. J. Med.385, 2487–2489 (2021).
7. Mensah, A. A. et al. J. Infect.84, 542–550 (2022).
8. Bowe, B. et al. Nature Med.28, 2398–2405 (2022).
9. Gao, F. et al. Immunity https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.03.005 (2023).
10. Maher, A. M. et al. Nature Commun.13, 7947 (2022).
11. Sparks, R. et al. Nature614, 752–761 (2023).
12. Painter, M. M. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.02.05.527215 (2023).
原文以Are repeat COVID infections dangerous? What the science says标題發表在2023年4月26日《自然》的新聞特寫版塊上
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doi: 10.1038/d41586-023-01371-9
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