君不見，高堂明鏡悲白發，朝如青絲暮成雪……不論頭發是在不知不覺間由黑轉白，還是因為遭遇重大變故而“一夜白頭”，都是令人傷感遺憾的事。頭發的變白似乎總和衰老脫不開關系，既是由于人們總因衰老而白頭，也是因為白發會讓人看起來蒼老更多。
然而現在，除了染發、戴假發之外，人們有希望真正做到将頭發由白變黑！4月19日，紐約大學格羅斯曼醫學院研究團隊在Nature上發表最新篇論文“Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche”，揭秘了頭發變白的機制，并指出這一機制可以被逆轉。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
一般情況下，頭發呈現出黑色，是由于黑色素細胞合成的真黑色素（Eumelanin）将頭發“染”成了黑色。黑色素細胞由黑色素幹細胞（melanocyte stem cell，McSC）分化成熟而來。McSC是成體幹細胞的一種。
一般而言，成體幹細胞會有兩種截然不同的命運走向：一種通過自我更新維持自身，另一種則先進入名為“過渡擴增”（transit-amplifying，TA）的中間狀态，可以快速增殖，然後分化成熟為具體的細胞類型。成體幹細胞能否維持這兩種走向，決定了身體組織器官能否正常地更新和修複，比如傷口愈合和毛發生長，都有賴于此。
然而，格羅斯曼醫學院的研究人員通過譜系追蹤（可以跟蹤一種細胞及其後代）和3D活體成像的方法對小鼠體内的McSC進行持續的跟蹤。結果發現，McSC的行為與其他的成體幹細胞并不完全相同，甚至颠覆了以往的教條。
毛發的生長是由毛囊（hair follicles，HF）周期性地生長、退化、再生所驅動的。研究人員發現，在毛囊的休止期（telogen），大多數McSC位于毛囊的毛基質（hair germ，HG）區，少數情況下，McSC會出現在毛囊的隆起（bulge）區。這表明，對于頭發着色和McSC的自我維持，HG區的McSC是主力軍。
圖2 毛囊結構（圖源：[2]）
随後，研究人員追蹤了HG McSC在毛囊周期其餘時間的命運走向。結果發現，在毛囊生長初期（anagen），在毛球（hair bulb）區，出現了HG McSC生成的成熟黑色素細胞，這些成熟的黑色素細胞會在初期結束時死亡。同時，HG McSC還出現在隆起和上部外根鞘（upper outer root sheath，ORS up）的幹細胞生态位，并表現出自我更新能力。在毛囊的生長中晚期（catagen），隆起/ORS up區的大多數McSC出現在毛囊下部。到下一個休止期，它們大多數回到了HG區域。
圖3 HG McSC在毛囊生長周期中的兩種命運走向，上圖為自我維持走向，下圖為分化成熟走向（圖源：[1]）
研究人員進一步通過形态學觀察和單細胞RNA測序對生長期早期的McSC的行為進行了考察，結果發現不論是形态上還是基因表達上，生長初期早期的McSC及其子細胞都變得更接近分化成熟的黑色素細胞，然而這種變化會在McSC遷移到隆起/ORS up區後退回。McSC的這種循環往複甚至可以維持兩年之久——接近小鼠成年後的壽命。
鑒于此，研究人員提出大膽假設，猜想大部分HG McSC會随着HG的生長而分化為“過渡擴增”狀态，McSC的自我維持依賴于它們的去分化。這有别于以往對成體幹細胞的認知，即分化程度隻會越來越深，不會出現逆轉的情況。
研究人員接着着眼于一種晚期色素沉着基因Oca2，來追蹤HG McSC中分化程度最高的那部分細胞的後續命運。結果發現，這群高度分化、甚至是位于HG最下部（稱為“過渡擴增”區）的Oca2+ McSC都可以退回成未分化的McSCs；而且，沒有McSC天生免于分化，所有的McSC都會經曆“過渡擴增”狀态；此外，即使長期處在促進分化的環境中，如紫外線照射，McSC依然可以恢複到未分化狀态。
那麼，McSC是如何完成去分化的呢？
過去的研究表明，WNT信号是McSC成熟分化不可或缺的，缺乏WNT信号将使得黑色素細胞再生不足，但是持續的、過多的WNT信号則會耗盡McSC。這次，研究人員觀察到，随着毛囊向下生長伸長，WNT活性區域也随之向下移動，而在隆起/ORS up區，WNT信号遭到抑制。是以，研究人員猜測，WNT信号的下調與否，決定了McSC能否恢複到未分化狀态。随後的實驗證明了這一猜測，即McSC在幹細胞生态位（隆起/ORS up區）和過渡擴增區（HG/毛球區）的移動能力，使它們能夠面對不同的WNT信号水準，進而可逆地走向分化或去分化。
過去，科學家們發現，McSC比其他成體幹細胞群失效更早，導緻了人和小鼠出現白發。現在，研究人員所發現的這一機制的脆弱性說明了背後的原因——McSC在兩個區域之間的移動容易遭到損害。
比如，當人或小鼠進入老年，毛囊在經曆了多輪生長周期之後，越來越多的McSC會“卡在”隆起/ORS up區域而無法回到HG區域，雖然它們仍能在隆起/ORS up區域再生，但無法在HG區域進入“過渡擴增”狀态并最終分化為黑色素細胞，也就無法為頭發着色。對小鼠進行重複拔毛和強制再生加速毛囊老化的實驗也證明了這一點，在隆起區域中含有McSC的毛囊比例從原來的10%上升到了50%。看來，白頭發越拔越多，還是有一定道理的。
圖4 反複拔毛強制再生使得小鼠毛發變白（圖源：[1]）
研究的第一作者、紐約大學朗格健康中心的博士後Qi Sun表示，發現的這一機制可能同樣存在與人類身上，是以，通過幫助“卡在”隆起區的McSC重新回到HG區域，或許是預防或扭轉頭發變白的一種可行方案。
研究的資深作者、紐約大學朗格尼健康中心Ronald O. Perelman皮膚病學系和細胞生物學系教授Mayumi Ito表示，團隊正在計劃研究恢複McSC移動的方法，或者直接在實體上将它們移回HG區域，使之恢複産生色素的能力。
另外，值得注意的是，McSC還是緻命癌症黑色素瘤的關鍵參與者。這個研究中所發現的McSC發育可塑性或許解釋了為什麼黑色素瘤如此難以治療。另一方面，McSC的過早老化或許是預防黑色素瘤形成的進化政策——如果細胞停止複制，也就無法産生導緻癌症的突變。
責編|風立宵
校對|風立宵
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參考資料：
[1]Sun, Q., Lee, W., Hu, H. et al. Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05960-6
[2]https://www.skin168.net/2013/10/hair-anatomy.html
[3]https://www.eurekalert.org/news-releases/986164
[4]https://www.nature.com/articles/d41586-023-00918-0
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