在過去的2年時間裡，mRNA疫苗因COVID-19大流行從默默無聞到一戰成名。2020年12月，輝瑞/BioNTech、莫德納的mRNA新冠疫苗相繼獲得緊急使用授權；近日，輝瑞與BioNTech又宣布，啟動臨床研究評估基于奧密克戎的候選mRNA疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。
作為疫苗界的“新興武器”，中國的國産mRNA新冠疫苗進展一直備受關注，其背後的公司更在近兩年受到資本市場熱捧。近日，柳葉刀旗下開放擷取期刊《柳葉刀-微生物》（The Lancet Microbe）線上發表了由浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室李蘭娟院士等人聯合完成的一項研究，題為“SARS-CoV-2 ARCoV mRNA疫苗在中國成人中的安全性和免疫原性：一項随機、雙盲、安慰劑對照的1期臨床試驗”（Safety and immunogenicity of the SARS-CoV-2 ARCoV mRNA vaccine in Chinese adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial）。
2020年10月30日至2020年12月2日期間,研究團隊在對120名參與者進行了1期臨床試驗，118人接種了間隔28天的兩劑疫苗。該mRNA疫苗由中國軍事醫學科學院（AMMS）、艾博生物和沃森生物共同開發的候選mRNA疫苗ARCoV，其編碼SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合域(RBD)作為抗原。
研究團隊認為，這項單中心、雙盲、随機、安慰劑對照及劑量遞增的1期臨床試驗顯示，ARCoV在5微克、10微克、15微克、20微克、25微克所有劑量下均顯示了安全性、良好耐受性及免疫原性。接種疫苗後56天内未報告嚴重不良事件，大多數不良事件為輕度或中度。其中發熱是最常見的全身性不良反應，出現頻率随着劑量增加而增加。
研究團隊提到，ARCoV具有良好的穩定性，可在冷藏條件下儲存和運輸，為公衆接種疫苗提供了極大的便利。目前正在進行一項多區域的3期臨床試驗，以測試ARCoV的有效性。
值得注意的是，在多種因素之下，這款疫苗的臨床進展相對國外來說較為緩慢。除ARCoV處于3期臨床試驗之外，國内的斯微生物在河南開展2期mRNA疫苗臨床試驗；2021年3月16日，麗凡達生物的新冠mRNA疫苗獲得NMPA核準簽發的《藥物臨床試驗批件》，成為繼艾博生物以及斯微生物之後的國産第三款mRNA新冠疫苗。
2021年11月29日，艾博生物宣布完成3億美元的C+輪融資。這輪新融資的3個月前，這家國内的mRNA疫苗“明星”公司剛剛重新整理了中國生物醫藥企業IPO前單筆融資的紀錄，宣布完成7.2美元（超45億人民币）的C輪融資。
3級全身不良事件發熱
2020年6月，ARCoV正式通過國家藥品監督管理局臨床試驗準許，成為國内首個獲批開展臨床試驗的mRNA疫苗。在此之前，國際上輝瑞/BioNTech開發的BNT162b2和莫德納開發的mRNA-1273已經邁得更快。
論文中對上述兩款疫苗也進行了點評，稱這兩款mRNA疫苗的3期臨床試驗均顯示有效性超過了94%，而這兩款疫苗都選擇SARS-CoV-2全長刺突蛋白作為抗原。
研究團隊提到，基于SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合域(RBD)已被确定在幫助冠狀病毒進入人體細胞中發揮了關鍵作用，而此前的研究也顯示，RBD作為抗原用于SARS-CoV和MERS-CoV研究時可誘導強烈的體液和細胞免疫反應。團隊開發的候選mRNA疫苗ARCoV，也是編碼SARS-CoV-2的RBD作為抗原。
值得一提的是，輝瑞/BioNTech此前還設計了另一款mRNA疫苗BNT162b1，也是編碼SARS-CoV-2的RBD作為抗原，但最終放棄了這一路徑。此前釋出的對比研究報告顯示，相比BNT162b1，BNT162b2的副作用更小、免疫原性中的T細胞反應更為廣泛。
李蘭娟等人在論文中還提到，臨床前研究表明，在小鼠和非人類靈長類動物中，用ARCoV進行兩劑免疫，引發抗SARS-CoV-2的強效中和抗體以及輔助T細胞(Th1)反應。此外，ARCoV是液體制劑，可在标準冷藏條件下(2℃-8°C)儲存，便于運輸和使用。
1期臨床試驗在浙江杭州樹蘭醫院展開，納入了18-59歲、SARS-CoV-2陰性的健康成年人，随機分組接受肌肉注射疫苗或安慰劑。疫苗劑量為5微克、10微克、15微克、20微克、25微克，安慰劑組為生理鹽水，每組20名參與者，第0天和第28天注射到三角肌。所有參與者都接種了第一劑疫苗，118人接種了第二劑疫苗。
安全性方面資料顯示，接種後56天内無嚴重不良事件報告，大多數不良事件為輕度或中度。第一劑或第二劑接種ARCoV後，報告的系統性不良事件的發生率相似。
第一劑或第二劑接種後7天的不良反應和56天不良反應。
不良事件的發生率為：5微克組60%、10微克組80%、15微克組95%、20微克組95%、25微克組100%，安慰劑組為5%。報告的最常見不良反應為注射部位疼痛、發熱、頭痛、疲勞或不适、注射部位發紅、肌肉疼痛、注射部位硬化和瘙癢、關節疼痛、腹瀉和寒戰。研究團隊稱，第一劑或第二劑接種後的不良事件是短暫的，通過簡單的标準藥物、護理處理，或自行解決。大多數報告的不良反應嚴重程度為輕度或中度，約95%在第一劑或第二劑接種後的頭2天内緩解，其餘在5天内緩解。隻有1名參與者在注射部位出現3級疼痛。
需要值得關注的是3級全身性不良事件發熱。5微克組沒有報告3級發熱，而在10微克組20名參與者中有3人(15%)報告3級發熱。這一發生率随劑量增加而增加，15微克組為30%、20微克組為35%、25微克組為38%。
第一劑或第二劑接種後14天主動不良反應和56天不良反應。
研究團隊在論文讨論部分指出，ARCoV的3級發熱發生率與輝瑞/BioNTech的BNT162b1的試驗結果相似。他們援引資料稱，在同一18-55歲成年人30微克組中，BNT162b1的3級發熱發生率差異也顯著，美國12名參與者中無1例(0%)，德國12名參與者中有1例(8%)，中國24例中有4例(17%)。他們認為，這表明不同人群的耐受性不同。此外，兩種基于全長刺突蛋白的mRNA疫苗，mRNA-1273和BNT162b2的3級發熱發生率在1期和3期試驗中也有所不同。
研究團隊稱，ARCoV在大規模人群中的安全性正在調查中。以往的研究表明，高劑量時引起的全身不良事件更為頻繁和嚴重，這與他們獲得的資料一緻。與此同時，有幾項研究報告了第二次接種後更頻繁和更嚴重的全身不良事件。不夠，這一發現在ARCoV中未被觀察到，第一次和第二次接種後不良事件的發生率相似。
免疫原性在5-15微克範圍内呈劑量依賴性
在免疫原性方面，1期臨床試驗給出了初步的資料。第一劑接種後28天，15 微克組和20 微克組隻有少數參與者檢測到RBD特異性免疫球蛋白G（IgG）。第二劑接種後15天，大多數參與者中檢測到RBD特異性IgG抗體，血清陽轉率為：5微克組65%、10微克組90%、15微克組100%、20微克組85%、25微克組81%。
15微克組IgG抗體滴度在第二劑接種後第15天出現峰值，幾何平均滴度為2414.8個ELISA機關，其餘4組疫苗組這一數值均低于15微克組。
對原始野生型假病毒的中和活性試驗顯示，第一劑接種後，隻有少數參與者産生低滴度的中和抗體，而第二劑接種後，大多數參與者産生了高滴度的抗SARS-CoV-2中和抗體。
研究團隊稱，與僞病毒試驗一緻，ARCoV誘導了高濃度的抗活SARS-CoV-2的中和抗體。第二劑接種後15天，針對活SARS-CoV-2中和抗體的血清陽轉率為：5 微克組80%、10微克組90%、15微克組95%、20微克組95%、25微克組94%。第二劑接種後，所有疫苗組中SARS-CoV-2中和抗體的幾何平均滴度迅速增加。在第二劑接種後15天，15微克組檢測到針對活SARS-CoV-2中和抗體的峰值滴度，幾何平均滴度約為COVID-19康複患者組的2倍。
1期臨床試驗中的ARCoV抗體和中和反應。
最後，研究團隊還使用從1期臨床試驗參與者身上分離的外周血單個核細胞對SARS-CoV-2 RBD進行了ELISpot檢測，評估ARCoV接種後參與者獲得的的SARS-CoV-2特異性T細胞應答。
資料顯示，在第一劑接種後，每個疫苗組中隻有一小部分參與者的IFN-γ表達細胞呈陽性。第二劑接種後，5-20微克組的所有參與者IFN-γ表達細胞均呈陽性，25微克組有1名參與者呈陰性。類似地，除25微克組中的1人外，所有參與者在第二劑接種後第7天IL-2表達細胞呈陽性。IFN-γ和IL -2表達細胞的平均值在第二次接種後15天保持不變。
研究團隊總結稱，所有疫苗組的參與者在第二劑接種後都有較強的體液和細胞免疫。在5微克、10 微克和15微克組中，RBD特異性IgG、SARS-CoV-2活病毒中和抗體、IFN-γ和IL-2細胞因子的分泌均呈劑量依賴性。對于SARS-CoV-2活病毒中和抗體，15微克組的幾何平均滴度顯著高于5微克組和10微克組。
他們指出，ARCoV的免疫原性在5-15微克範圍内呈劑量依賴性，但在20-25 微克範圍内免疫原性無明顯改善，這與BNT162b1和BNT162b2相似。他們解釋稱，這種現象的潛在機制仍有待确定，可能部分與宿主先天和适應性免疫應答的失衡有關。
1期臨床試驗中ARCoV誘導的特異性T細胞反應。
他們尤其讨論了一點，細胞免疫反應在SARS-CoV-2感染中具有保護作用。目前基于mRNA的疫苗、腺病毒疫苗的臨床結果都顯示，疫苗在大多數參與者中誘導了強烈的Th1細胞應答。
值得注意的是，接種疫苗的理想效果是誘導長期免疫。研究團隊在論文中指出，此前有研究指出，之前關于SARS康複者的研究表明，感染11年之後，還能在患者體内檢測到SARS特異性記憶T細胞。而對于SARS-CoV-2，也有越來越多的證據表明，T細胞也發揮着重要作用，在康複期患者中檢測到SARS-CoV-2特異性記憶T細胞。
他們指出，接種新冠疫苗的參與者中存在SARS-CoV-2特異性T細胞，“這是一個有希望的迹象，表明疫苗可能會産生免疫，但這些T細胞是否能提供長期的保護，還有待測試。”
研究團隊也指出了這項研究的幾個局限性。首先，資料解釋基于小樣本量，更多來自2期和3期試驗的資料将為評估ARCoV的安全性和有效性提供進一步的資料。第二，該試驗僅限于18-59歲的中國成人參與者，對老年人的試驗正在進行中。第三，ARCoV的長期安全性和耐受性以及引發的免疫反應的持久性還有待評估。