奧希替尼已經成為具有 EGFR 經典突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的标準一線治療方案。奧希替尼通常耐受性良好，不良反應輕微可控。然而近日報道了一例接受奧希替尼導緻 4 級爆發性肌炎的病例，帶來了新的警示。
病例簡介
患者女，52 歲，診斷為Ⅳ期肺腺癌伴骨及顱内轉移，分子檢測顯示 EGFR L858R 突變，PD-L1 TPS 10%。患者接受奧希替尼 80 mg Qd 治療，同時服用阿哌沙班治療無症狀肺栓塞。
患者服用奧希替尼 4 天後出現輕微乏力和肌肉酸痛。1 周後無力增加。12 天後，短途步行需輔助，上臂肌力降低。
實驗室檢查示轉氨酶升高，天冬氨酸轉氨酶（AST）942 U/L，丙氨酸轉氨酶（ALT）433 U/L。患者停用奧希替尼，然而 AST 持續升高至＞1000 U/L，肌酸磷酸激酶（CPK）升高，達到 29680 U/L。脊椎和下肢 MRI 提示肌肉水腫（圖 1）。
圖 1 下肢 MRI 示肌肉水腫（圖源：參考文獻 1）
患者未行肌活檢和肌電圖檢查。病毒性肝炎，抗線粒體抗體，EB 病毒和巨細胞病毒檢測陰性。風濕抗體如抗 Jo，抗 SS-A，抗 PL-7，抗 PL-12，抗 EJ，抗 SRP 及抗核抗體均無異常。抗 SS-A 52KD 抗體輕度升高達到 50（正常＜20），HMGCR 抗體強陽性 154（正常＜20）。神經惡性良性腫瘤檢測如抗神經元細胞核抗體，抗 GAD 抗體，抗神經膠質核抗體，Amphiphysin 抗體等均為陰性。
患者開始潑尼松 40 mg 口服 Qd 治療，CPK 開始下降。但四肢無力感增強，深腱反射保留。之後發生吞咽困難，喉鏡可見口咽肌肉無力。
經驗性使用甲潑尼龍 60 mg IV Qd 和丙種球蛋白 1 g/kg IV Qd 治療。患者逐漸出現言語及呼吸困難，入院 2 周後負性吸力（NIF）跌至最低點-12 cm 水柱，發生低氧血症，轉入 ICU 呼吸監測。
神經科會診診斷為廣泛肌肉壞死導緻的突觸前肌纖維損傷。開始經驗性使用吡啶斯的明 2 mg IV q3 h 以延長乙酰膽堿作用時間，代償突觸功能不全。盡管血漿乙酰膽堿受體抗體陰性，但用藥後肌力增加，NIF 改善至-30 cm 水柱。
逐漸将激素和吡啶斯的明減量，恢複了部分遠端力量，四肢達到 4+/5 級肌力。近端肌肉依舊無力，但是可以正常飲食，不需要吸氧。2 月後出院。2 月内未接受抗惡性良性腫瘤治療，評效穩定，拟恢複後接受化療和腦放療。
奧希替尼誘導肌炎
概念和發生情況
肌炎為一組具有異質性的疾病，包括慢性肌肉無力，肌肉耐力降低，或無症狀性 CPK 升高。可伴有肌炎特異性抗體或肌炎相關性抗體陽性。
奧希替尼導緻嚴重不良反應罕見。FLAURA 研究中 3～4 級不良事件（AE）發生率為 42%，其中腹瀉最為常見。肌肉骨骼疼痛發生率為 10%，AST 和 ALT 升高發生率分别是 10% 和 7%。奧希替尼 4 項關鍵研究中，僅 AURA2 研究報道了 2 例（1%）患者發生 CPK 升高，均為 2 級而無橫紋肌溶解。
但是一項病例系列中報道了 4 例奧希替尼導緻的肌炎，發生率高達 10.5%。其中 2 例具有輕度症狀，2 例單純通過 CPK 監測發現，發生于用藥後 2～11 周，均為 1～2 級，1 例後來 CPK 發展為 4 級（2511 U/L）但依舊無症狀。
機制
此例患者和之前報道病例表現不同，停藥後依舊進展且表現為爆發性重度肌炎過程。患者具有抗SS-A 52KD 抗體升高，這是一種肌炎相關性抗體，常見于 Sjogren 綜合征或系統行紅斑狼瘡等系統自身免疫病中的肌炎，但是此例患者并沒有自身免疫病表現。
此外，患者還出現 HMGCR 抗體升高。HMGCR 抗體和他汀誘導免疫介導壞死性肌病相關。他汀導緻肌病可表現為 CPK 升高和近端肌肉無力，通常停止他汀類藥物後過程依舊持續。他汀類可改變 HMGCR 蛋白構象，通過暴露隐藏表位激活自身免疫。但此例患者未服用他汀類藥物，而 EGFR 抑制劑是否可影響 HMGCR 抗體還不清楚。
此外，病例作者認為奧希替尼主要通過CYP3A4/5代謝，是 CYP3A4 的弱誘導劑。患者同時服用的阿哌沙班也通過 CYP3A4 代謝，可能互相影響而導緻代謝不佳。但是根據藥學研究二者合用并不需要調整劑量。
目前關于奧希替尼導緻肌炎的報道有限，而對免疫檢查點抑制劑（ICI）導緻的肌炎研究更多。盡管二者發生機制可能不同，但也有可借鑒之處。
一項研究報道 ICI 導緻重症肌無力（MG）的患者中，部分合并有肌炎/心肌炎。這些患者抗乙酰膽堿受體抗（AChR）體陽性率為 66%，不是所有患者都出現眼睑下垂典型症狀，也具有 CPK 升高，同時疾病發展快，死亡率高達 23%。
是以，此例患者具有爆發性表現，停用奧希替尼後肌炎依舊進展，使用激素和吡啶斯的明治療後逐漸起效，要想到并發症重疊出現的可能。
診斷
病例中患者未行肌電圖、肌肉活檢等檢查，是以診斷其實欠明确。在懷疑患者出現肌炎時，應同時想到做好診斷和鑒别診斷。
治療
皮質激素：對于高度懷疑免疫機制介導的肌炎，皮質激素依舊是首選藥物。可參考 ICI 誘導肌炎使用，如 1～2 級肌炎可使用潑尼松 0.5～1 mg/kg/d 治療，3～4 級使用甲潑尼松龍 1 g/d 沖擊 5 天。
丙種球蛋白和血漿置換：激素治療無效的嚴重病例中，應考慮加用丙種球蛋白或血漿置換。
膽堿酯酶抑制劑：對于懷疑有 MG 的患者，可考慮同時使用吡啶斯的明。
預測和監測
ICI 相關肌炎研究顯示如果治療前檢測抗體陽性，接受 ICI 治療後可導緻爆發性起病，是以有學者建議基線時檢測相關抗體。而奧希替尼導緻肌炎罕見，是以基線正常檢測的成本效益較低。但是醫師應有此意識，并做好患者教育。
一旦發生，則可使用CPK，ESR，CRP等名額進行病情監測，這些名額可以反映治療的有效性。
參考文獻
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