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“原理上行得通”的連花清瘟，機制上的相關資料也并不優于折戟的“西藥”，其實際效力如何更是有待觀察。
撰文 | 淩駿
來源 | “醫學界”公衆号
上周起，“以嶺藥業”四個字就不斷出現在各大社交平台。輿論發酵自其旗下爆款藥物“連花清瘟”，自2020年新冠疫情發生以來，連花清瘟第6次被國家方案推薦用于治療新冠肺炎。
然而，連花清瘟在新冠治療和預防中的效果現在卻受到多方的密集質疑。
昨晚（4月20日）以嶺藥業從有效性及安全性等角度回應了社會熱點，在聲明中，以嶺藥業回應：連花清瘟治療輕、中度COVID-19患者的有效性和安全性相關研究仍在進行中。
社會各界對連花清瘟的質疑與以嶺藥業的此番回應都聚焦在治療新冠的“有效性”證據層面。那麼，連花清瘟在新冠療效的循證路上到底做了什麼？還要做些什麼才能真正完成“自證效果”？
連花清瘟證明預防和
治療效果的論文均遭質疑
連花清瘟并非沒有試圖走上“循證醫學”之路。
針對近期的争議，以嶺藥業早在4月18日就做出回應。據“南方Plus”新聞用戶端報道，以嶺藥業稱：
國内多家權威科研機構圍繞連花清瘟抗新冠肺炎開展了系列基礎與臨床研究，形成了防治新冠肺炎“細胞—動物—預防用藥—臨床治療”證據鍊。
“預防用藥”上，根據第4至9版國家《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，連花清瘟并未推薦用于新冠預防，但以嶺藥業的“老家”——河北省明顯先邁出了這一步。根據《河北省新型冠狀病毒肺炎中醫藥防治方案（試行第六版）》，連花清瘟膠囊/顆粒可用于預防新冠，需連續服用7至10天。
以嶺藥業認為這一推薦基于科學的臨床證據。“研究結果證明，連花清瘟幹預組核酸檢測陽性率0.27%，顯著低于對照組陽性率1.14%（具有統計學意義），密接人群預防應用連花清瘟可降低新冠肺炎陽性感染率達76%。”
上述結論釋出在《循證補充與替代醫學雜志》（Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine），研究招募了1976名新冠感染者的密接和次密接人員，對連花清瘟治療組（1101例）和對照組（875例）進行了14天的觀察。
關于這項研究，免疫學家商周昨日在公衆号“知識分子”發文評價道：
所使用的樣本量小，尤其是被研究的接觸者中新冠感染發生率很低（在對照組隻有1.14%），導緻新冠陽性病例的數量太少，降低了統計的效力和可信度；
樣本的分組不是随機的，在這項研究裡是否接受連花清瘟的治療取決于隔離點，有些隔離點采用了連花清瘟，有些則沒有。分組本身可能會帶入一些影響結果的因素，這種影響在樣本量較少的情況下還會進一步被放大。
而在“臨床治療”的證據環節，最出名的莫過于2020年5月，鐘南山、李蘭娟、張伯禮等一衆頂級專家發表于《植物醫學》（Phytomedicine）的一篇研究。
該研究一共入組284例患者，結果顯示服用連花清瘟膠囊的病人14天内症狀恢複率為91.5%，症狀恢複的中位時間為7天。而沒有服用連花清瘟的患者對應資料則為82.4%和10天。
盡管結果表明連花清瘟膠囊對新冠患者具有一定療效，但它在設計層面的缺陷未能讓連花清瘟擺脫争議。沒有嚴格采用“随機對照+雙盲”，意味着患者知道自己服用的藥品，是以無法排除“安慰劑效應”影響。此外樣本量過少，也被質疑者所诟病。
而以嶺藥業在4月18日的回應中則表示：
由于2020年初疫情暴發的緊迫性且患者需要及時治療，沒有進行雙盲試驗，即研究者和受試者都知道真實的給藥情況。此外出于人道考慮，研究也沒有設定安慰劑對照試驗。
面對質疑，以嶺藥業稱後續連花清瘟會進行雙盲、前瞻性的随機對照試驗，以全面評估連花清瘟膠囊在更大的患者群體中的療效。
治療新冠，
連花清瘟還做了哪些臨床試驗？
一位不具名的前藥劑科主任告訴“醫學界”，且先不讨論中藥是否需采用“西醫體系”進行療效論證，傳統中藥通常是辯證的個體化用藥，講究“望聞問切”，而目前連花清瘟推薦治療新冠則更接近于“西藥”的用藥方式，是以不得不按照現代醫學的理論體系來證明療效。
“醫學界”以“連花清瘟”為關鍵詞在“中國臨床試驗注冊中心”網站進行檢索，自新冠疫情暴發以來，共有11項新冠防治相關試驗在國内注冊，其中5項于2022年2月11日之後注冊，6項在2020年2月1日至2021年4月20日之間注冊，但後者中的2項仍處于材料補交提示狀态。
4項在2020年2月1日至2021年4月20日之間注冊的研究（見下表），包括上文提到的發表在《循證補充與替代醫學雜志》和《植物醫學》上的那2項，不難發現其共同特點：各項研究樣本量少、均未采用随機雙盲對照研究法。
值得注意的是，以嶺藥業昨晚回應提到，連花清瘟的國際多中心臨床研究也已在多個國家開展。“醫學界”确實在“中國臨床試驗注冊中心”網站中查閱到了相關資訊，注冊時間是2022年2月11日，征集研究對象情況目前顯示為“尚未開始”。
根據注冊資訊，該研究涉及中國、高棉、泰國、越南、新加坡共5個國家，計劃招募860名受試者。據新加坡媒體近日報道，新加坡科學衛生局證明：
在新加坡進行的試驗由中華醫院發起，評估連花清瘟膠囊在現有西藥的基礎上，能否為接種疫苗後染疫且出現輕度症狀的在家康複成人提供輔助治療，并觀察是否有助于抗原檢測結果更快地由陽轉陰。目前正處于招募階段，期望達到300人。
也就是說，目前關于“連花清瘟”更完善、更具效力的臨床試驗确實在推進，但都處于早期階段，還沒有确切結果。
另用關鍵詞在美國ClinicalTrials.gov平台上檢索，新冠疫情後僅有2條連花清瘟相關試驗記錄，其中一項的合作者為新加坡衛生部，但已于2020年8月被撤回，原因是無法找到合适的研究中心首席研究員。
另外一項則于2022年2月4日釋出，但也僅僅是連花清瘟膠囊的Ⅰ期人體藥代動力學、安全性和耐受性研究，處于招募階段。
“原理上可行”與“療效明确”有多遠？
從上文不難看出，連花清瘟有效性的臨床證據并不充足，那何以得到該藥能有效治療新冠的結論并廣而告之？根據以嶺藥業此前的回應，目前已發表連花清瘟相關實驗與臨床研究論文35篇（國外發表15篇）。
“醫學界”再次以“lianhuaqingwen”為關鍵詞在資料庫Web of Science上進行檢索，排除荟萃分析和綜述後，得到13篇與新冠治療關聯度較高的研究論文，6篇與臨床治療效果相關，另外7篇則為機制研究。
13篇文章中，釋出期刊影響因子相對較高的多為展示連花清瘟抗病毒、抗炎等作用機理。單純從機制層面分析，它能對抗新冠病毒也并非毫無依據。
影響因子最高的是中科院1區Top期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（影響因子11.61），2021年發表的一篇論文通過分子對接模型提示，連花清瘟體内代謝的活性成分能在不同程度上阻止新冠病毒刺突蛋白和人ACE2受體結合，這為連花清瘟能預防新冠提供了理論依據。
而2021年2月發表于綜合性醫學期刊International Journal of Medical Sciences（影響因子3.7）的論文則顯示，連花清瘟中活性成分的靶點高度富集在免疫反應相關和發炎相關的通路。此外四種關鍵成分：槲皮素、木犀草素、漢黃芩素和山柰酚與新冠病毒3CL pro蛋白酶，也是新冠特效藥Paxlovid的靶點，顯示出高親和力。
其他試驗結果還包括：
大黃能抑制發炎媒體的過度釋放，進而改善肺損傷；
廣藿香能改善腹瀉并改善胃腸道的宿主防禦；
紅景天可通過抑制氧化應激和細胞凋亡，消除肺部發炎來改善肺損傷.....
但江蘇省某三甲醫院藥物化學實驗室一位研究員告訴“醫學界”，這些機制研究一直是中藥活性成分研究的重點，有價值但屬于基礎工作，與真正評估臨床藥效還有很遠一段“距離”。
“以抗惡性良性腫瘤‘西藥’為例，實驗室内活性化合物從機理上被證明行得通，分子對接模型、細胞實驗和動物實驗同時顯示較好結果的不在少數，但最終能通過臨床試驗層層篩選，上市并用在患者身上的卻鳳毛麟角。”
事實上，面對不斷變異的新冠病毒，連針對性研發的疫苗都接連出現感染保護力大幅下降的情況，不少治療藥物也接連折戟，“原理上可能行得通”的連花清瘟，機制上的相關資料也并不優于折戟的“西藥”，其實際效力如何更是有待觀察。
真實世界研究方面，已釋出的針對性試驗品質普遍不高，多數為回顧性或個案研究。即便是2015年進入美國FDA的Ⅱ期臨床試驗，針對流感入組391例，最新的進展僅來自于2020年底以嶺藥業在投資者平台上的回應：
連花清瘟膠囊美國FDA Ⅱ期臨床試驗研究目前處于資料統計分析階段。
一位曾在美國國立衛生研究院（NIH）負責科學項目立項、評估和管理的華裔學者，基于參與/主持數百項臨床前、臨床Ⅰ~Ⅳ期項目的評估經驗後，對“醫學界”表示：
在美國，一個藥物要被認可的話，至少要做Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗。目前連花清瘟治療新冠的臨床試驗停留在Ⅰ期，僅處于藥代動力學、安全性和耐受性探索階段；即使是治療流感的臨床試驗，隻處于Ⅱ期，意味着尚在療效和安全性的概念論證階段，而且樣本量較小。
“從經驗醫學來看，連花清瘟治療新冠或許有作用，但是要想作為一個全球公認的治療新冠藥物，還需要進行具有足夠大樣本量和科學設計的全球多中心臨床試驗。”
基于現有的研究，連花清瘟要完成對于新冠肺炎的“自證療效”仍有漫長的路要走。
參考文獻：
[1]Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules,a repurposed Chinese herb,in patients with coronavirus disease 2019:A multicenter,prospective,randomized controlled trial，https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711320300738
[2]A meta-analysis for LianhuaQingwen on the treatment of Coronavirus disease 2019(COVID-19)，https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0965229921000959
[3]Efficacy and Safety of Lianhuaqingwen Capsules for the Prevention of Coronavirus Disease 2019:A Prospective Open-Label Controlled Trial，https://www.hindawi.com/journals/ecam/2021/7962630/
[4]Identifying potential anti-COVID-19 pharmacological components of traditional Chinese medicine Lianhuaqingwen capsule based on human exposure and ACE2 biochromatography screening，https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383520307358
5:A network pharmacology based approach for predicting active ingredients and potential mechanism of Lianhuaqingwen capsule in treating COVID-19，https://www.medsci.org/v18p1866.htm
來源：醫學界
責編：鄭華菊
校對：臧恒佳