惡性良性腫瘤免疫療法的興起為廣大癌症患者帶來了新的希望，成為當下最具治療潛力的惡性良性腫瘤治療方法之一。該療法依賴于招募和激活患者自身的免疫系統，促使機體更快、更強有力和更有針對性地消滅癌細胞。
遺憾的是，免疫療法并非對所有的癌症患者都有效，這在很大程度上是因為我們對免疫系統的了解還不夠。如果把人類的免疫系統比作武器庫，那麼現有的免疫療法仍遠未開發這個武器庫的全部潛力。
事實上，現有的免疫療法大多依賴于一種免疫防禦——T細胞對抗惡性良性腫瘤的能力。然而，一項最新研究卻表明，癌症患者的B淋巴細胞可以産生對抗惡性良性腫瘤的天然抗體，為免疫治療指明了新的發展方向。
近日，以色列魏茨曼科學研究所的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表了題為：Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors 的研究論文。
該研究證明，癌症患者的B淋巴細胞可以産生專門針對惡性良性腫瘤的天然抗體，這位新的惡性良性腫瘤免疫療法鋪平了道路，有望使用這種不同的、前所未用的免疫系統武器——天然抗體。
在過去的幾年裡，科學家們在惡性良性腫瘤組織中發現了天然抗體，它們很可能是由身體産生的，與癌症沒有任何關系。然而，間接證據表明，這些天然抗體确實提供了某種抗惡性良性腫瘤益處。例如，那些比其他人活得更久、對抗癌藥物更敏感的患者，被發現其惡性良性腫瘤中産生抗體的B細胞的數量更多。
然而，僅憑這些證據仍然沒有辦法确定這些細胞及其産生的抗體是否有助于提高惡性良性腫瘤患者的存活率，就算這種效益确實存在，那麼它們又是如何實作這一壯舉的呢？
Ziv Shulman 實驗室一直緻力于研究B細胞的性質和功能，而 Irit Sagi 實驗室則在建立侵襲性癌症的細胞模型以及研究體内抗體機制方面擁有專長。為了檢測癌症中的抗體靶點，這兩個實驗展開了合作，研究了由以色列拉賓醫學中心 Ram Eitan 教授提供的幾十份卵巢癌樣本。
經過長達六年的研究，研究團隊證明，惡性良性腫瘤組織中的天然抗體對惡性良性腫瘤細胞進行了有針對性的攻擊，并精确地結合到惡性良性腫瘤分子上。研究人員對惡性良性腫瘤内B細胞的基因組進行測序，并識别出編碼與惡性良性腫瘤結合的抗體的不同基因片段。
實體惡性良性腫瘤中經常檢測到惡性良性腫瘤反應性抗體和和IgG+ 抗體分泌細胞（ASC）
研究團隊發現，這些卵巢癌樣本中含有異常高水準的MMP14酶——一種關鍵的膜結合蛋白酶。在正常人中，這種剪刀狀的酶在再生或傷口愈合過程中扮演着重要的角色。然而，在癌症患者中，MMP14處于失控狀态，它切割癌細胞周圍的基質，進而幫助癌細胞侵入周圍的組織并擴散到其他器官，導緻惡性良性腫瘤轉移。
在免疫系統攻擊MMP14的過程中，一些抗體經曆了各種各樣的進化：它們積累了一些突變，提高了它們對惡性良性腫瘤的适應性，特别是對這種酶的适應性。
Ziv Shulman 教授表示，我們沒有想到在惡性良性腫瘤組織周圍也會出現這樣的進化。這些改變通常發生在傳染性疾病中，抗體逐漸獲得突變，幫助它們更好地消滅病原體。但癌症是患者自身組織的一部分，或者在免疫系統中被稱為‘自我’的組織。
卵巢癌患者的惡性良性腫瘤組織中存在針對MMP14酶的自身抗體
但無論如何，這些抗體針對的是人體自身的一種酶，這一事實本身就令人驚訝。因為免疫系統對人體組織的攻擊通常是有害的，會導緻自身免疫性疾病。然而，對于癌症來說，這個過程顯然是有益的，而同樣令人費解的是為什麼這種有益的過程并沒有能殺死惡性良性腫瘤。
Irit Sagi 教授表示，一個潛在的原因可能是免疫系統的衰竭。癌症發展需要數月甚至數年時間，在與癌症抗争了這麼長時間之後，免疫系統可能已經筋疲力盡，無法提供有效殺死惡性良性腫瘤所需的全套武器。例如，除了抗體之外，還需要自然殺傷細胞（NK Cells）來達到這個目的。
自然殺傷細胞和天然抗體聯合使用可以迅速殺死癌細胞
事實上，研究人員發現，從卵巢癌患者身上提取的組織樣本中，雖然存在一定數量的天然抗體，但很少有自然殺傷細胞。當他們将自然殺傷細胞和天然抗體一起加入惡性良性腫瘤細胞培養物中時，自然殺傷細胞可以很迅速地殺死惡性良性腫瘤細胞。
研究模式圖
這些發現為癌症免疫療法開辟了一條新途徑——充分利用天然抗惡性良性腫瘤抗體。這些天然抗體可能有助于發現惡性良性腫瘤細胞上以前未知的靶标，讓免疫療法可以更有效地針對這些目标。此外，這些天然抗體也可能有助于對癌症的早期檢測或診斷，也可以被開發成單獨使用的藥物，或與其他療法結合使用。
參考文獻
論文連結：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.012
來源 | 生物世界