本文作者：方婧玉
有一項癌症研究，曆時 50 餘年，開展了六輪，納入超 21000 名志願者，貢獻了 40 餘篇高品質研究論文，是全球範圍内少有的橫跨三代人的癌症研究之一。
然而，這項研究卻被稱為「醫學曆史上最大規模的亡羊補牢」。它就是美國國立癌症研究院（NCI）開展的己烯雌酚随訪研究（DES Follow-up Study）。
己烯雌酚，這種如今已被熟知的 I 類緻癌物，在 70 年前卻被近千萬女性當做「保胎藥」服用。其災難性的後果，在 21 世紀的今天仍然持續。
「保胎神藥」的誕生
己烯雌酚誕生在 1938 年，英國化學家查爾斯·多茲在偶然中，合成出了一種不具有雌激素的典型結構，卻依然有着明顯雌激素活性的物質。
自 1942 年發現的結合雌激素（倍美力）被正式用于臨床治療更年期綜合征等疾病後，雌激素補充治療（ERT）被越來越多被婦女接受。
但天然來源的雌激素需要從胎盤或馬尿中提取，常受到原材料供應短缺的限制，而結構簡單、合成成本低廉的己烯雌酚的出現，讓醫療界看到了雌激素缺乏的新希望。
經過了簡單的臨床研究後，1941 年美國食品藥品監督管理局（FDA）準許己烯雌酚用于治療更年期綜合征。
然而，登上市場後，己烯雌酚的銷量并不好。
這是因為，雖然更年期綜合征是一種常見病，但保守的社會風氣使得女性對這一疾病的認知度并不高，而若将這本就不大的市場平攤到數十家藥企上，就更加顯得可憐了。
轉機很快出現了。有藥企發現，一些婦産科醫生會把雌激素制劑處方開給孕婦，以此來「保胎」。
在當時，醫療界普遍認為流産和早産與妊娠期間的雌激素和孕激素水準失調有關，而補充雌激素則成為了醫生們「預防流産和早産」的一種手段。
1946 年，婦産科學界權威、哈佛大學的史密斯夫婦在《美國婦産科學雜志》（AJOG）上發表研究[2]，表示己烯雌酚可以糾正胎盤内孕激素水準的異常，進而可能起到“預防早産”的作用。
而這項研究，則是由生産己烯雌酚的藥企資助完成的。
彼時，美國的藥品監管制度正處于一片混亂之中，盡管 1937 年發生的磺胺酏劑中毒事件催生了《1938 年聯邦食品、藥品及化妝品法案》的誕生[3]，但當時對處方藥的上市要求仍然流于形式。
1947 年，FDA 準許了己烯雌酚用于預防流産和早産。次年，奧利弗·史密斯再次在 AJOG 上發表文章[4]，表示在自己的研究中有 72% 的孕婦在服用己烯雌酚後成功娩出健康嬰兒，并提出了此後被婦産科醫生沿用了數十年的「史密斯方案」。
己烯雌酚片劑，在當時有數十家藥企在生産和推廣己烯雌酚 （圖源：wonderdrugthemovie.com）
出于對監管部門和醫學權威的信任，從 20 世紀 50 年代開始，醫生們開出大量己烯雌酚處方給孕婦，一度被奉為「保胎神藥」。
據統計，在己烯雌酚獲批後的三十餘年内，共有近千萬女性曾在妊娠期服用過己烯雌酚。
是神藥，還是安慰劑？
在 20 世紀中期，美國法律禁止了直接面向消費者的處方藥推廣行為。于是，藥企轉向醫生宣傳：在專業期刊上刊登己烯雌酚的廣告，派遣醫藥代表向醫生推銷己烯雌酚，或直接為己烯雌酚相關的論文提供贊助。
己烯雌酚的主要生産藥企曾經派出大量醫藥代表，協助全美各地的産科醫生和家庭保健醫生工作，并在專業期刊上刊登了一則醫藥代表的廣告，宣傳其醫藥代表是醫生的得力助手。
藥企打出了「我們為他付工資，而他則隻為你服務」（We Pay Him But He Works for You！）的廣告詞，希望讓醫生與醫藥代表建立緊密的利益關系。
醫藥史上少有的沒有宣傳具體産品的藥企廣告（圖源：desaction.org）
然而，并不是所有的婦産科醫生都對己烯雌酚持歡迎态度。
芝加哥産科醫院的婦産科主任威廉姆·迪克曼教授認為，史密斯夫婦進行的開放性研究和病例回顧分析，很可能産生了強大的安慰劑效應，進而營造出了「己烯雌酚有效」的假象。更何況，史密斯夫婦涉及了己烯雌酚的研究都接受了藥企的資助，這一利益關聯也使得研究的含金量大打折扣。
很快，迪克曼教授拿到了美國國立衛生研究院的資助，開展了一項針對己烯雌酚預防早産的随機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。
為了表示公正，迪克曼教授還在研究中特意采用了「史密斯方案」來完成己烯雌酚治療——結果不出所料，在校正了諸多混雜因素之後，己烯雌酚預防流産和早産的效果和安慰劑毫無差別。
1953 年，迪克曼教授将研究結果拿到了第 76 屆美國婦産科學會年會上和史密斯夫婦「當面對質」[5]。
史密斯先生表示，自己的研究受年代和條件限制未能如願以償地完善，并質疑迪克曼教授的研究存在方法學重大缺陷；史密斯夫人則認為迪克曼教授的研究沒有考慮到人和人之間的生理差異，并表示己烯雌酚治療的理論基礎妙過哲學（something more than a philosophy）。
最終，盡管迪克曼教授的研究内容得到了在場多位專家的認可，但他在和史密斯夫婦的争論中并沒有占據上風，這項研究結果最終也未能得到醫學界注意，己烯雌酚依舊在繼續它的「神話」。
被千萬女性服用，影響橫跨三代人
「神藥」終于跌下神壇的一天。
1970 年，17 歲的紐約州女孩希拉·斯通被确診為陰道腺癌。這是一種極其罕見的生殖系統惡性良性腫瘤，根據當時的資料，陰道腺癌幾乎不會發生于 30 歲以下的女性。
希拉一直以來健康狀況良好，家族中并沒有類似的癌症病史，也沒有接觸過已知的任何緻癌物，不過，她的母親曾經在懷孕期間服用過數月的己烯雌酚。
希拉認為自己患病可能和己烯雌酚有關，并數次向醫生提到自己的這一想法，主治醫生随後将她的病曆轉交給哈佛大學麻省總醫院的亞瑟·赫布斯特醫生。
希拉的故事随後被公益組織 DES Action 所報道（圖：DES Action）
收到希拉的病例前，赫布斯特醫生剛剛在著名醫學雜志 Cancer 上發表了一篇文章，介紹了自己從 1966～1969 年收到的 7 例年輕陰道腺癌患者[6]。在聽到了希拉的病史之後，赫布斯特也趕忙去調閱了自己手上患者的資料，發現其中 6 例患者的母親都在懷孕期間服用過己烯雌酚。
為了驗證自己的想法，赫布斯特開展了一項病例對照研究，将自己收集到的 8 例陰道腺癌（包括 1 例同僚轉交的病例）患者母親的資料與 32 例同時期出生的健康女性的母親的資料進行了對比，結果發現母親孕期服用己烯雌酚與女兒患陰道腺癌具有明确關聯。
赫布斯特的研究随後于 1971 年 4 月發表于 NEJM 上[7]，并很快引起了紐約州衛生署的彼得·格林沃德醫生的注意。
格林沃德也去火速調閱了紐約州癌症登記系統上的資料，發現了包括希拉在内的 5 例年輕陰道腺癌患者，病例對照研究同樣顯示，她們的惡性良性腫瘤與母親孕期服用己烯雌酚類藥物明确相關，這項研究也于 1971 年 8 月發表于 NEJM[8]。
赫布斯特和格林沃德的研究相繼發表，引起了 FDA 的注意。由于證據确鑿，FDA 于 1971 年 11 月下達通報，正式對孕婦禁用己烯雌酚，并強制要求所有雌激素制劑（包括己烯雌酚和天然雌激素制劑）的說明書中列明己烯雌酚與癌症的相關性資料[9]。
FDA釋出的通報（圖源：參考文獻[9]）
然而，FDA 的通報還是來的太遲了。
在這份通報生效之前，僅美國就有約 500 萬女性在孕期服用過己烯雌酚，且己烯雌酚還一度被作為獸用生長促進劑，用于畜禽的「增肥」，是以實際暴露人數可能還要更多。
另一方面，很多醫生已經把處方己烯雌酚變成了和吃飯喝水一樣平常的事情，而 FDA 的通報并沒有要求己烯雌酚撤市（在美國，己烯雌酚直到 2000 年才正式被登出批文），是以直到 20 世紀 80 年代，仍有醫生繼續給孕婦處方己烯雌酚，直到藥企因訴訟而被迫主動停産藥物為止。
在 FDA 釋出了己烯雌酚禁令之後，美國成立了多個由己烯雌酚受害者組成的維權團體，在它們的推動下，整個社會開始重視起了這場災難性的藥害事件。
1975 年，由 NCI 牽頭的己烯雌酚腺病計劃（DESAD）正式啟動[10]，4000 餘名己烯雌酚暴露者和 1000 餘名健康女性共同參與了研究；1992 年，DESAD 計劃正式擴充為己烯雌酚随訪研究。
然而，随着研究的不斷深入，科學界發現己烯雌酚的影響早已超出預期。
己烯雌酚的銷量（黑線）與對應20年後的陰道腺癌發病數（紫線）的對比（圖源：參考文獻[10]）
根據最近的己烯雌酚随訪研究的資料，除了直接導緻陰道透明細胞腺癌外，己烯雌酚還可影響多個與生殖系統發育有關的基因[11]，可誘發女性生殖道發育異常。
此外，己烯雌酚還可能通過表觀遺傳機制改變受暴露女性子代（第三代己烯雌酚嬰兒）的部分基因[12]，進而使其對人體的不利影響波及三代人，例如關于尿道下裂的風險升高，關于卵巢癌的風險升高。
亡羊補牢
縱觀曆史，己烯雌酚事件與歐洲同時期的「反應停事件」頗為類似，二者均為開發用于孕婦的藥物，均在臨床證據不明的情況下被推向市場，并都導緻了災難性的結局。
然而，己烯雌酚事件受到的關注度遠不如反應停事件。
也許是因為反應停事件的後果更為直覺慘重，而己烯雌酚的危害往往緩慢暴露；也可能是因為 FDA 拒絕沙利度胺上市成為了醫學史上的一次「功勳事件」，在一定程度上掩蓋了随後己烯雌酚事件的惡劣影響，電影《Wonder Drug》甚至稱己烯雌酚為「隐形的沙利度胺」。
但毫無疑問的是，己烯雌酚事件對FDA造成了深遠影響。
由于己烯雌酚的濫用很大程度上源于監管不作為，FDA 在此後制定了非常嚴格的妊娠期用藥體系，強制性要求藥物在上市前開展動物生殖研究，并建立了妊娠用藥分級，即 ABCDX 制度。
FDA 的「五字母系統」，已在 2015 年廢除。新規要求藥品說明書中提供詳細資訊，由醫生自主決定用藥。（圖源：丁香園臨床用藥指南 ）
此外，FDA 也建設了常态化的藥物相關出生缺陷報告與評估網絡，該機制幫助 FDA 陸續發現了數種具有強緻畸效應的藥物，有效避免了大量出生缺陷的發生。
例如，治療銀屑病的阿維 A 酯于 1986 年在美國上市，但後來有證據表明阿維 A 酯會導緻嚴重的先天畸形，而且在人體内很難被代謝，會存留 3 年以上甚至是終生。是以阿維 A 酯在 1998 年被撤出了市場。
再如，托吡酯在 1996 年獲批時是妊娠 C 級，後北美抗癫痫藥妊娠期注冊項目（NAAED）發現此藥會導緻唇腭裂，FDA 便調整它為妊娠 D 級，并且建議在妊娠早期不要使用[14]。
還有治療艾滋病的多替拉韋，獲批後經觀察性研究證明多替拉韋會導緻神經管畸形，FDA 随即在說明書裡增加了多替拉韋緻畸的内容，并且建議在妊娠中晚期不要使用該藥。
時至今日，己烯雌酚随訪研究仍在繼續自己的步伐，根據 NCI 的計劃，待疫情平穩後，第七輪己烯雌酚随訪研究将按原計劃開展。而對于世界，這項研究更像是一口警鐘，時刻提醒着，不要讓悲劇重演。
緻謝：本文經 天津市武清區人民醫院婦産科副主任醫師 趙天皎 專業稽核
【注】
天津市武清區人民醫院婦産科副主任醫師 趙天皎 稽核意見：
中國有句老話——是藥三分毒。藥既可以治病，也可以緻病。
本文讨論的雌激素替代物己烯雌酚，目前已經廣泛應用于臨床。
它可以補充體内雌激素不足，如萎縮性陰道炎、女性性腺發育不良、絕經期綜合征、老年性外陰幹枯症及陰道炎、卵巢切除後、原發性卵巢缺如。預防産後泌乳、退（或回）乳等。可以說給衆多患者帶來福音。
但是用藥的前提是排除禁忌。禁忌證：
A) 乳腺癌(除了標明的接受轉移性疾病治療的患者外)患者禁用
B) 患有雌激素依賴性惡性良性腫瘤患者禁用
C) 妊娠患者禁用
D) 存在未确診的異常生殖器出血者禁用
E) 血栓性靜脈炎，血栓形成或血栓栓塞性疾病患者禁用。
藥物治療就是用化學物質來改變人體内的某個特定的生物過程，不能離開劑量、不能忽視禁忌症談藥效，否則良藥也會成毒藥。
策劃：z_popeye、地貓
監制：gyouza
首發：丁香園
參考文獻：
[1]Dodds E, Goldburg L, Lawson W, et al. OEstrogenic Activity of Certain Synthetic Compounds. Nature. 1938;141.3562:247-248. doi:10.1038/141247b0
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[13]Gee D, MacGarvin M, Stirling A, et al. Late lessons from early warnings: the precautionary principle 1896-2000. Ed. Poul Harremoës. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2001.[14]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-risk-oral-clefts-children-born-mothers-taking-topamax-topiramate