近年來，衰老科學飛速發展，許多具有潛在抗衰作用的物質正被逐漸發掘，并得到進一步研究，尿苷便是如此。2月初，尿苷首次被發現可逆轉人類幹細胞衰老、促進多種組織修複，此後便一直為學界關注，就在本月5日，一項最新研究又再度表明了尿苷的抗衰功效。
通過開展體外細胞試驗，研究人員們發現，尿苷可顯著下調腸道細胞中衰老細胞的比例，以及發炎與氧化應激水準，并增強腸道屏障功能，且當老年小鼠被喂食尿苷後，其腸道内與衰老相關的生物标志物（如腸道SA-β-gal染色程度）水準明顯下降，随老化出現的腸纖維化狀況得到顯著改善[1]。
尿苷研究頻傳捷報，當真是賺足了讀者們與時光派全體成員的關注，在全方位開展調研後，我們決定撰寫一期尿苷物質科普，一起來看看，它是否真是我們延壽路上的下一明星物質？
千轉百回，
尿苷究竟何方神聖？
尿苷，全稱為尿嘧啶核苷，是由尿嘧啶和核糖構成的小分子代謝物，常見于如蔬菜西蘭花、蕃茄、蘑菇以及動物肝髒、奶制品等食物中，其衍生物（多種嘧啶核苷酸）可被用于合成RNA、DNA等遺傳物質，并參與糖原和生物膜磷脂的合成[2]。它就長下面這個樣子：
圖注：尿苷的結構
作為生物體内一種内源性物質，我們的機體時刻都在進行着尿苷的合成與分解，一來一往，建構起内在平衡。
No.1
尿苷的合成
在細胞内，尿苷主要通過從頭合成途徑與補救途徑來合成[3, 4]，具體步驟如下：
（1）從頭合成途徑：以谷氨酰胺為原料，在限速酶CAD蛋白（由CPS II、ATCase、DHO酶共同組成）催化下，經中間代謝物形成乳清酸（即維生素B13），最終生成尿嘧啶核苷酸（UMP，也稱一磷酸尿苷酸)，UMP被去磷酸化後生成尿苷。
補充說明：該途徑的限速步驟為谷氨酰胺轉化為維生素B13前體（二氫乳清酸）過程，需要消耗大量ATP[5]，同時，催化這一限速過程的CAD酶（DHO部分）又是一種線粒體呼吸鍊耦合酶，連接配接了嘧啶生物合成和線粒體能量代謝[3]。
（2）補救合成途徑：相比較從頭合成途徑的“漫長”，補救途徑合成尿苷就顯得鍊條要短不少——既可通過外源補充維生素B13，與從頭合成途徑“殊途同歸”（生成UMP，再去磷酸化生成尿苷），又能借助來源于機體自身或者食物分解得到的核酸或核苷酸水解産物，直接生成。并且，相較之下還是一種耗能較低的“省電模式”。
圖注：尿苷合成途徑。來源[3]
No.2
尿苷的分解
肝髒是尿苷分解代謝的主要場所，在這裡，尿苷被分解為β-丙氨酸和乙酰-CoA[6, 7]。随後，β-丙氨酸可進入其他組織（如大腦和肌肉）或被排出體外，而乙酰-CoA在細胞能量代謝和神經遞質乙酰膽堿的合成過程中起重要作用。
圖注：尿苷分解生成β-丙氨酸過程。時光派自行整理
相愛相殺，
“兩面派”尿苷調控機體代謝
那麼，這一與生俱來、時刻都在進行合成-分解的物質，也必然參與了生物體代謝調控這場大聯歡。近年來，研究發現，尿苷可通過調節代謝途徑的酶或中間體（三磷酸尿苷酸UTP、尿苷磷酸化酶等），對整體代謝進行調控[3]，尤其與葡萄糖、脂質代謝密切相關。
No.1
尿苷與葡萄糖代謝：初見乍歡，久處兩厭
維持機體正常的糖代謝，對改善因衰老而日漸惡化的能量穩态有重大意義。在瘦素（一種氨基酸産物，可參與神經内分泌、糖代謝等多過程調節[8]）存在的情況下，尿苷可以改善高脂飲食或衰老誘導的小鼠糖耐量狀況，然一旦瘦素缺失，口服尿苷不僅無法改善葡萄糖代謝，還會導緻血糖調控能力下降[9]。
但“兩面派”尿苷好像也沒這麼簡單，當普通小鼠（瘦素存在、正常飲食）長期補充尿苷，其骨骼肌中尿苷衍生物（UDP-GlcNAc：二磷酸尿苷-n-乙酰氨基葡萄糖）水準明顯增加，可能通過降低重要的葡萄糖轉運蛋白(GLUT4)表達，并刺激胰島增生[10]，最終誘發胰島素抵抗[11]。
而人體臨床研究也同樣發現，非胰島素依賴型糖尿病患者血漿内尿苷濃度升高，并與胰島素抵抗指數呈正相關[12]。尿苷與葡萄糖代謝之間，可謂“相愛相殺”。
No.2
尿苷與脂質代謝：成也蕭何，敗也蕭何
調控血糖代謝的尿苷，其影響力同樣幅射了脂質代謝，而兩者之間的關系，似乎也同尿苷與葡萄糖代謝一般，别無二緻——短期補充尿苷可以逆轉某些藥物（如非諾貝特和三苯氧胺）副作用導緻的脂肪肝[13]，而長期攝入尿苷又可能誘導生物體罹患脂肪肝[6]。
如此“陰晴不定”的結果，可能還要歸于尿苷對脂質代謝的多重複雜調控。
例如，用于預防和長期治療乳腺癌的藥物三苯氧胺，會增加非酒精性脂肪肝的發病風險，但聯合使用尿苷後，體内中性脂肪會被加速轉變為膜磷脂，減少了細胞質中脂肪的積累[13]。
然而，當生物體長期攝入尿苷，不僅會導緻肝髒内特異性脂肪酸結合蛋白(FABP1)表達受到抑制，驅動脂肪肝生成，更可能通過抑制胰島素信号或糖基化FOXO1蛋白等途徑，促使脂肪酸過多積累在肝髒中[14, 15]。
又一“不老藥”？
聊聊尿苷與抗衰老
介紹完尿苷在體内的循環過程，又了解其對主要代謝過程的調控，那麼在幹預衰老方面，尿苷是否真有神奇功效？當下是否有紮實的科研證據為其佐證？
綜合當下研究成果，尿苷作為一種可以通過血腦屏障進入腦區的生物活性分子，能調控包括記憶、神經元可塑性在内的多種中樞系統功能[16]，可能對阿爾茲海默症等衰老相關的神經退行性疾病起到神經保護作用[17-19]。
而為數不多研究“尿苷抗衰潛力”的報道稱，尿苷可能通過逆轉幹細胞衰老，促進組織修複，并上調機體抗氧化酶（如SOD、CAT、GSH）水準，最終大幅降低促衰發炎因子水準[20]。
在一項研究中，當學者使用0.4 mg尿苷處理衰老的胃上皮細胞後，這些細胞中衰老相關标志物（SA-β-gal、p16和p21）顯著減少，推測尿苷能夠促進衰老胃細胞中成纖維細胞生長因子(FGF)的表達，刺激胃上皮細胞增殖[21]與胃黏膜細胞的損傷修複[22]。
但除此之外，要問筆者有無尿苷對模式生物，甚至是人類壽命長度幹預的資料，以及有無正在開展中或預備要進行的高品質人體臨床試驗，筆者的回答是：真的沒了……
吃否，吃否？一起看看再說
嚼完前方的理論，終于到了“大白話”聊聊，我們能否通過補充尿苷來實作延壽心願的時候了。作為一種嘧啶核苷，尿苷為機體多種代謝過程提供物質基礎，并随着研究不斷深入，被發現可能具有如神經保護、抗衰的功效，但客觀而言，也真的還隻是“可能”。
比如，文章開頭曾提及的尿苷促進多組織再生、逆轉幹細胞衰老的發現[1]，盡管研究初獲積極結果，然而還隻處于現象觀察階段，未涉及内在機制，并且幹預試驗使用尿苷劑量較大（如小鼠軟骨修複中的尿苷劑量，相當于60公斤人類每天需攝入3克），于人類而言，不僅劑量不能作為參考，甚至效果也無法得到保障。
此外，部分研究還發現，攝入尿苷補充劑可能會誘導P2Y2受體（一種嘌呤受體）激活[23-25]、改變DNA正常序列（尿嘧啶核苷酸摻入）[26]，增加癌症風險。
綜合當下多方面研究，再加之長期服用尿苷對肝髒[14, 15]、骨質[27, 28]、血糖平衡[11, 12]可能造成的健康風險，當下，時光派不推薦普通人群刻意攝入尿苷補充劑。
總之，尿苷的抗衰探索之路才剛剛啟航，将去往何方，我們拭目以待。
—— TIMEPIE ——
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