肺癌六大罕見靶點最新研究進展，一文盤點

論六大罕見靶點的靶向治療研究進展，多個新藥齊爆發。

肺癌是全球癌症相關死亡的主要病因之一，2020年大陸肺癌新增約81萬，死亡約71萬[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）占所有肺部惡性惡性良性腫瘤的80%-85%，包括EGFR、ALK在内的驅動突變及其相應靶向藥物的出現給晚期NSCLC的治療和預後帶來革命性變化[2]。除此之外，随着檢測技術的改善，其他罕見的驅動基因的靶點逐漸被發現，如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外顯子插入突變等，相應的靶向藥物部分已經獲批于臨床，部分雖然仍在研究階段，但也己取得了明顯的療效。本文将對這些攜帶罕見突變NSCLC的診療進展進行總結。

BRAF

BRAF基因突變多發生于肺腺癌，占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同類型突變的特點及治療有較大差異。BRAF V600E突變與吸煙史無必然關聯，且可導緻惡性良性腫瘤的侵襲性更強，預後更差，應用BRAF抑制劑治療有效[3]。

近期，《胸部惡性良性腫瘤學雜志》雜志發表了一項研究随訪5年後的資料，研究将納入的BRAF V600E突變NSCLC患者分為經治組和初治組，均接受達拉非尼+曲美替尼的治療，結果顯示經治隊列和初治隊列的客觀緩解率（ORR）分别為68.4%和63.9%，中位無進展生存期（PFS）分别為10.2個月和10.8個月，中位總生存期（OS）分别為18.2個月和17.3個月[4]。另一方面，非V600E突變隻在吸煙者中發現，BRAF抑制劑治療無效[3]。目前臨床上對于BRAF非V600E突變的患者仍缺乏高效的靶向治療藥物。

NTRK

NTRK基因融合突變可在不同惡性良性腫瘤中發生，尤以軟組織肉瘤中多見，NSCLC中的發生率約為3%[3]。目前，全球上市的用于治療NTRK融合基因實體瘤的藥物有兩個，分别是拉羅替尼和恩曲替尼。一項研究報道了拉羅替尼在11例轉移性肺腺癌中的療效，其中7例可評估療效，結果顯示完全緩解1例，部分緩解4例，疾病穩定2例，與治療相關的不良反應主要為1-2級。

還有一篇文獻報告了恩曲替尼在NSCLC中的3個臨床研究（STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001）彙總結果，共納入10例局部晚期或轉移性NSCLC患者，ORR達到70%，其中6例患者治療前存在腦轉移，4例患者治療後顱内病竈縮小[5]。NTRK基因融合的檢測和TRK抑制劑的出現為NSCLC患者帶來了新的曙光。

RET

RET基因融合多見于肺腺癌中，在中國人中的發生率約1.6%[2]。目前中國國家藥品監督管理局（NMPA）準許普拉替尼用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。近期《柳葉刀·惡性良性腫瘤學》雜志發表的ARROW研究結果表明，經治NSCLC患者的ORR為61%，中位PFS為17.1個月，中位OS未達到；在既往未接受系統治療的患者中，ORR為70%，中位PFS為9.1個月，中位OS也未達到[6]。

MET

MET通路異常有基因突變、擴增、融合和蛋白過表達等形式，在NSCLC患者中MET14号外顯子跳躍突變約占3%-4%[7]。在肺肉瘤樣癌中，MET 14号外顯子跳躍突變的發生率可能更高，達到約31.8%[8]。

近期，上海市交通大學附屬胸科醫院陸舜教授在《柳葉刀·呼吸醫學》雜志發表了一項Ⅱ期研究的最新成果，展示了MET抑制劑賽沃替尼在MET14号外顯子跳躍突變NSCLC患者中的療效。結果顯示，MET抑制劑賽沃替尼能夠給MET14号外顯子跳躍突變NSCLC患者帶來ORR獲益及較高的疾病控制率和生存期（OS）。同時，亞組分析結果顯示，賽沃替尼也能給肺肉瘤樣癌患者和腦轉移患者帶來獲益[9]。

HER2

HER2基因在NSCLC患者中的突變率不高，僅為1%-4%[3]。目前還沒有針對HER2基因突變NSCLC患者的标準治療方案[3]。

EGFR 20外顯子插入突變

研究發現，EGFR20外顯子插入突變占EGFR突變NSCLC的4.8%，占全體NSCLC患者的2.3%[10]。針對EGFR20外顯子插入突變，截至目前國内還沒特異性靶向藥物獲批，治療手段以化療為主。2021年，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式準許mobocertinib（TAK-788）用于治療EGFR20外顯子插入突變的NSCLC成年患者。此次準許是基于一項I/II期試驗的積極結果，該試驗的主要分析人群為鉑類化療預處理患者（PPP）隊列和EXCLAIM隊列。PPP隊列包括114例經鉑預處理EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者，EXCLAIM隊列包括96例經治EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者。

結果顯示，在PPP隊列中，獨立評審委員會評估證明的ORR為28%，DCR為78%，中位PFS為7.3個月；在EXCLAIM隊列中，獨立評審委員會評估證明的ORR為25%，DCR為76%，中位PFS為7.3個月[11]。

此外，FDA還準許了一款雙特異性EGFR/c-Met抗體Amivantamab（JNJ-61186372）用于治療EGFR20外顯子插入突變的NSCLC成年患者，相信兩藥将會給罕見靶點EGFR20外顯子插入突變NSCLC患者帶來更多獲益。

展望

NSCLC靶向治療發展到今天可以說是取得了一定的成就，新型靶向藥物的研發層出不窮。除EGFR外，新的罕見分子靶點不斷被檢測，對應的靶向藥物亦不斷研發，臨床試驗并已顯示出令人興奮的結果和光明的前景。相信随着研究的不斷深入，人們可能會重新定義靶向治療在肺癌治療中的作用，且靶向治療可能最終改變肺癌的治療模式，為治療方案選擇有限的患者帶來希望。

參考文獻：

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[11]Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (Ex20ins)+ metastatic NSCLC (Mnsclc): Additional results from platinum-pretreated patients (Pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study. JCO. 2021;39(15_suppl):9014-9014.

審批編号：CN-93317

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