遺傳、表觀遺傳和
環境因素與孤獨症的關系
//////////////////////
我/的/世/界/裡/隻/有/對/你/的/愛
孤獨症譜系障礙(ASD)是一種複雜的神經發育障礙，其核心症狀包括社交缺陷和限制性/重複性行為。20世紀60年代，科學家發現ASD可能是遺傳和環境因素互相作用的結果。目前，ASD的患病率逐年不斷上升趨勢，症狀往往伴随患者一生，給患者家庭和社會帶來了嚴重的負擔。在這種情況下，尋找與ASD相關的遺傳變化和生物标志物成為ASD早期診斷和幹預的基礎。
01
遺傳和表觀遺傳因素
GENETIC AND EPIGENETIC FACTORS
20世紀70年代報道一對雙胞胎的研究發現，遺傳因素與孤獨症的發生和發展有關。可以通過比較具有100%遺傳相似性的同卵雙胞胎(MZ)和具有大約50%遺傳相似性的異卵雙胞胎(DZ)之間的表型一緻性來估計性狀的遺傳率。表型一緻性差異越大，遺傳力和遺傳因素的貢獻越高。與異卵雙胞胎(5-40%)相比，同卵雙胞胎(60-90%)同時患有孤獨症，證明遺傳因素起着重要作用，但同卵雙胞胎的共病率并未達到百分之百，意味着遺傳或有其他因素共同影響了 ASD 的出現。
02
它們在孤獨症的發病機制中的作用
ROLE IN PATHOGENESIS
在遺傳變異方面，越來越多的證據表明拷貝數的不同變異在人類神經精神疾病中起着重要的作用。ASD患者的新CNVs比其他家庭成員和健康對照者高3-5倍。CNVs可以影響基因表達，進而通過多種機制參與疾病的發生和發展，包括基因中斷、位置效應、基因融合和隐性等位基因等。CNVs篩選已被證明是鑒定ASD易感性相關基因的首選方法。盡管與這種疾病相關的CNVs通常是獨特的，并且在人群中出現頻率較低，但該研究發現，8–21%的ASD患者患有CNVs，這很可能與嚴重的臨床症狀有關。
雖然大多數旨在了解ASD病因學的研究集中在遺傳成分上，但發現遺傳突變隻發生在少數患者中。這種現象被稱為“缺失遺傳力問題”，這也是最複雜的遺傳病中常見的問題。
人們提出了許多假說來解釋無法發現遺傳問題的現象，如存在未知特征的突變體、基因型/基因型互作、不完全穿透、表觀遺傳因素和基因型/環境互作等。
候 選 基 因
對人類和動物模型的病例對照研究發現了800多個與孤獨症相關的基因。ASD中最受影響的基因編碼的蛋白質涉及染色質重塑和轉錄調節、細胞增殖和大多數突觸結構和功能。
表觀遺傳因素
DNA甲基化：對孤獨症患者和健康對照，以及同卵雙胞胎的淋巴細胞株和全血DNA的研究發現，孤獨症患者和對照，以及同卵雙胞胎之間存在不同的甲基化區域。另一項對後來被診斷為ASD的兒童胎盤和正常發育對照組胎盤的研究發現，兩組之間有400多個不同的甲基化區域，包括參與神經元發育的基因啟動子。
miRNA：一些研究發現，ASD患者唾液、血液和腦組織中MiRNA的表達譜失衡。在成人ASD患者的外周血樣本中檢測到miR-6126的下調。miRNA的預測靶點屬于神經元和催産素途徑。類似地，已經發現，與健康對照組相比，ASD兒童及其未受影響的家庭成員的血清樣本中的6種mirna(Mir-19a-3p、miR-361-5p、miR-3613-3p、miR-150-5p、miR-126-3p和miR-499a-5p)呈現顯著減少的趨勢。這一結果已在ASD小鼠模型的血液、下丘腦和精子中得到驗證。
03
環境因素
ENVIRONMENTAL FACTORS
研究發現，高達40-50%的ASD風險差異可由環境因素決定，如藥物、毒物暴露、父母年齡、營養、生産環境等。
父母的年齡是孤獨症譜系障礙最具決定性的環境風險因素之一。許多證據表明，年長的父親與雙相情感障礙、精神分裂症、多動症和孤獨症的發展有關。對27項關于父母年齡與孤獨症關系的研究進行的荟萃分析表明，如果母親和父親的年齡增加10歲，後代患孤獨症的風險可能增加20%。
圍産期危險因素也是ASD研究最多的危險因素之一，也是最難提前确定和預測的因素之一。對60個圍産期因素的兩項荟萃分析表明，ASD風險與臍帶并發症、産傷或創傷、多胎、産婦出血、低出生體重、新生兒貧血、生殖器畸形、ABO或R血型不合和高膽紅素血症之間存在顯著的統計學相關性。
維生素和微量元素缺乏會增加患孤獨症的風險。瑞典的一項研究發現，母親缺乏維生素D與後代患孤獨症的風險有關，患有孤獨症的兒童體内也發現了維生素水準失衡。此外，文獻報道補充維生素可以改善ASD患者的核心症狀。
上 述 總 結
鑒于孤獨症病因的複雜性和世界範圍内病例的增多，我們迫切需要找到有效的診斷方法，研究盡可能多的危險因素，盡可能預防該疾病的發生。
實際上，孤獨症作為一種多因病，危險因素不僅僅是遺傳因素，還有表觀遺傳因素和環境因素，以及近年來大量研究證明與腸菌失調有關，還涉及代謝異常、免疫問題等。同時，遺傳/環境的互相作用以及危險因素之間的互相作用也不容忽視。
參考文獻：Masini, E., Loi, E., Vega-Benedetti, A. F., Carta, M., Doneddu, G., Fadda, R., & Zavattari, P. (2020). An Overview of the Main Genetic, Epigenetic and Environmental Factors Involved in Autism Spectrum Disorder Focusing on Synaptic Activity. International journal of molecular sciences, 21(21), 8290.