盡管接種疫苗不再那麼有效地防止感染新冠，但仍是最經濟有效的防疫措施之一。
文丨賀乾明
編輯丨龔方毅
2020 年 1 月最後一周，一位研究員拿到張黑白照片，看起來像星空攝影的底片，黑色星星分布在白色天空。但它們實際不是星星，而是被培育成特定形狀的刺突蛋白。這一次，研究員看到蛋白形成了最有機會成為疫苗的形狀。
五個月後，全球首支新冠肺炎病毒疫苗緊急投入使用，之後又有約 20 款疫苗被陸續用來抵禦新冠肺炎病毒的沖擊。
随着疫苗接種率逐漸提高，在 2021 年 1 月 9 日世衛組織報告創當時紀錄的單日新增 81.04 萬例确診病例後，全球日增病例數穩步下降。扛過德爾塔（Delta）變異毒株侵擾後，日增病例數保持在 30 萬至 50 萬區間。
然而去年 11 月在南非發現的奧密克戎（Omicron）變異株扭轉了這種趨勢，輕易攻破由 75 億劑次疫苗構成的免疫屏障，成為多個國家或地區最主要的新冠病毒變種。在南韓、以色列、美國、英國、德國等地，目前新增的新冠病毒确診病例幾乎都是感染奧密克戎變異株。
圖：新冠病毒奧密克戎毒株 2021 年 11 月出現後每日新增新冠肺炎确診病例暴增。來自 Wind。
與此同時，跟疫苗同期研發、以原始毒株為對象的新冠特效藥，仍然顯示對奧密克戎毒株較強的治療效果，被視作病毒穿透疫苗保護力後的一種重要補充，幫助緩解或者避免潛在的醫療資源擠兌。
據初步的臨床試驗資料，默沙東和 Ridgeback Biotherapeutics 研發的藥物 Molnupiravir ，以及輝瑞研發的 Paxlovid 的口服特效藥，如果在感染新冠後五天内服用，可以減少 30 % 和 89% 的住院（重症）和死亡率。
2022 年 2 月，效果更好的 Paxlovid 成為新冠肺炎疫情爆發以來、首款得到中國國家藥監局批複的進口防疫藥物。3 月 9 日，中國醫藥集團與輝瑞制藥簽訂協定，獲得今年 Paxlovid 在中國大陸的代理權。
為什麼同樣是基于原始新冠病毒或者早期變種的研究成果，疫苗的保護力顯著削弱，而特效藥的治療效果幾乎沒有什麼損失？這是我們在本期 TECH TUESDAY 試圖回答的核心問題。
疫苗和特效藥的運作機制截然不同
新冠病毒借助刺突蛋白與人體細胞外側的 ACE2 受體結合，然後進入人體細胞，釋放基因組、劫持細胞内的蛋白質翻譯和核酸複制機器，産生更多的病毒，感染更多人體細胞，進而引發症狀。
人們可以在病毒與人體細胞結合或者是在人體内複制過程中找到靶點，阻斷病毒感染人體。
圖：新冠病毒進入人體細胞複制的過程，以及可以阻斷的節點。來自中國科學院團隊釋出的論文。
起到預防作用的疫苗，靶點是新冠病毒上的刺突蛋白。
人類感染新冠病毒、借助免疫系統将其清除後，就會以病毒上的刺突蛋白為 “引子” 形成免疫記憶。之後，如果人體細胞再發現有相同刺突蛋白的病毒，就會召集免疫細胞将其清除。
換句話說，刺突蛋白相當于新冠病毒的 “臉”，是人體免疫系統識别病毒并将其清除的關鍵。
很多疫苗是把減活或滅活（去除毒性）的新冠病毒注射人體内，讓人體的免疫系統識别新冠病毒上的刺突蛋白，清除病毒并形成免疫記憶。
也有新型疫苗用其他的方式幫人體形成免疫記憶，比如輝瑞和 BioNTech 研發的 mRNA 疫苗，可以指導人體細胞生成無害但足以引發免疫反應的新冠病毒上的刺突蛋白。
一旦病毒基因突變 —— 刺突蛋白有較多改變 —— 超出疫苗和人體免疫系統的認知範疇，就會突破保護。臨床資料顯示，任何一款疫苗都不能百分百預防感染。
而研發對抗新冠病毒的特效藥，則是在病毒複制過程中找關鍵的蛋白質作為 “靶點”，阻斷病毒複制。不同的特效藥靶點不同，直接影響藥物的效果和副作用。
比如輝瑞研發的特效藥 Paxlovid，靶點是一種叫 “3 CL” 的蛋白酶，它是新冠病毒複制過程中的關鍵物質。Paxlovid 中的成分可以抑制 3 CL 蛋白酶，不讓它發揮作用，起到阻擋病毒複制的作用。
3 CL 蛋白酶隻在新冠病毒中存在，而人體中沒有。出于安全考慮，輝瑞對服用這款藥物的人群也有限制：12 歲以上，體重超過 80 斤。
而默沙東研發的 Molnupiravir，則是在病毒複制快要結束、形成新的病毒 RNA 時，加入錯誤的成分讓病毒死亡。
因為人體細胞本身也有合成 RNA 的過程，是以默沙東的藥物也被認為會對人體有潛在傷害，專家建議孕婦不要服用。
刺突蛋白比藥物靶點更容易突變
是疫苗和藥物效力分化的根源
如前所述，假如冠狀病毒的刺突蛋白不變，人通過注射疫苗或者病毒感染形成的抗體，基本都有較強的保護力。這是疫苗能預防早期毒株感染的原因，也是難以抵禦奧密克戎毒株感染的根源。
據明尼蘇達大學研究團隊刊發在《自然》雜志上的論文，與新冠病毒原始毒株相比，奧密克戎的刺突蛋白發生 30 多處基因突變，大多集中在它跟人體細胞結合的地方。而原來的新冠病毒德爾塔毒株在這裡隻有 3 處突變。
這意味着，接種此前研發的新冠疫苗或感染其他新冠毒株形成的免疫記憶，很難讓細胞認出來奧密克戎，并及時清除它。
而口服特效藥發揮作用的靶點，如輝瑞的 Paxlovid 針對的 3 CL 蛋白酶，屬于冠狀病毒的 “保守區”，基本不會發生基因突變。根據斯坦福大學冠狀病毒抗病毒和耐藥性資料庫，奧密克戎毒株跟新冠病毒原始毒株相比，3CL 蛋白酶沒發生變化，是以 Paxlovid 效果也不會受到影響。
現在，新冠疫苗生産商如輝瑞、Moderna、科興生物等都表态要研發針對奧密克戎毒株的疫苗，但還沒有哪家的新疫苗投入使用。
而默沙東和輝瑞的特效藥已經進入量産階段。輝瑞在 2021 年底稱，2022 年将會生産 1.2 億個療程的 Paxlovid，一部分會低價賣給中低收入國家，收入水準高的國家價格相對更高。美國政府采購了 2000 萬個療程的 Paxlovid，單價（一個療程價格）為 529 美元，約合人民币 3350 元。
接種疫苗不再那麼有效地防止感染新冠
但仍是最經濟有效的防疫手段
過去，人類發現一種新病毒到研發出口服特效藥，通常需要 10 多年時間，比如研發抗艾滋病病毒的特效藥花了 15 年，而新冠病毒特效藥看上去隻用了兩年。
這是人類之前多年的研究積累縮短了整個研發時間，在輝瑞的特效藥 Paxlovid 身上，能看到人們對抗非典和艾滋病的身影。
Paxlovid 的成分有兩種，一種是抑制 3CL 蛋白酶的奈瑪特韋（Nirmatrelvir）。它可以追溯到輝瑞 2002 年研發抗非典 SARS 病毒特效藥。因為非典疫情快速過去，藥物研發被擱置。
Paxlovid 的另一種成分是利托那韋（Ritonavir）。它是治療艾滋病的常用藥物，也能抑制病毒複制過程中發揮作用的蛋白酶。在新冠疫情早期，它也被用來治療感染病毒的患者，發現沒效果後，世界衛生組織建議停止使用。在 Paxlovid 中，利托那韋的作用是減緩奈瑪特韋在人體内的分解，使其盡可能長的保持效果。
而默沙東的特效藥 Molnupiravir，則可以追溯到 2015 年科學家們為 “委内瑞拉馬腦炎病毒” 研發治療藥物。
疫苗同樣如此。比如輝瑞與 BioNTech 合作研發的 mRNA 疫苗，是 2008 年在艾滋病上失敗後保留下來的成果。
現在多個國家的制藥公司和研究機構都在加速研究效果有保障的特效藥，但思路大多相同——在病毒複制過程中找到不易突變且有效的靶點。
但不論是默沙東還是輝瑞的抗病毒藥物，主要作用還是在治療感染新冠病毒的輕至中度患者，減少他們發展成重症或死亡的機率。對于新冠肺炎的重症患者，目前還沒有特效的藥物。
而疫苗雖然面對奧密克戎不再那麼有效地防止感染，但可以幫一部分人避免出現感染症狀、且有很高防重症的能力——接種原來的疫苗形成的抗體記憶，就算無法識别奧密克戎毒株上的刺突蛋白，但清除新冠病毒的能力還在。據中國國家衛健委資料，截至 3 月 14 日，中國大陸共有 11984 例新冠肺炎确診病例，而重症僅有 8 例。
許多國家衛生機構和科學家也認為，目前對抗奧密克戎毒株的有效方式，除了隔離、戴口罩等預防措施，就是注射新冠疫苗加強針。大量的研究報告也指出無論哪種疫苗，注射第三針加強針後，都能在一段時期内比較有效地防止感染奧密克戎毒株的人員出現症狀，并極大減少重症或者死亡的發生機率。
就像免疫學博士尤拉·比斯在《免疫》中寫到的，疫苗接種起效果的方式，是号召大部分人打疫苗，進而保護一小部分人 —— 他們可能是年長者、幼兒或者孕婦 —— 當群體中足夠多的免疫功能完善的人接種疫苗，才能撐起群體免疫的效應，幫助抵禦疾病。
“公共健康不僅是 ‘為了’ 像我這樣的人，而更是 ‘通過’ 我們 —— 實實在在通過我們的身體 —— 讓一些造福大衆的措施得以實作。” 尤拉·比斯說。