作者：程子韻
機關：複旦大學附屬中山醫院檢驗科
案例分享
一位中年女性因持續低鉀血症在外院治療未見好轉，來我院内分泌科就診。由于患者合并早發高血壓病史，内分泌科醫生首先想到原發性醛固酮增多症的可能，但患者檢查血醛固酮降低，與原醛症特征完全相反。為進一步探究病因，醫生更詳細地詢問了病史，得知患者還存在原發性閉經，并曾是以多方就診，但均未查出病因。之後患者也放棄尋找病因，逐漸淡忘了這個問題。
基于患者合并這一特殊臨床表現，醫生想到了一種罕見的内分泌疾病——先天性腎上腺皮質增生症（Congenital Adrenal Hyperplasia，CAH），并為她開具了性激素全套、促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）-皮質醇節律檢測和腎上腺CT檢查。
表1. ACTH-皮質醇節律檢測結果
患者腎上腺CT提示雙側腎上腺增粗，ACTH-皮質醇節律檢測結果（表1）顯示ACTH增加，皮質醇下降。
表2. 性激素六項結果
性激素六項結果（表2）顯示患者雌二醇、睾酮和硫酸脫氫表雄酮水準明顯降低，卵泡刺激素升高。
看到患者的檢查結果，醫生對她可能患有CAH的判斷更加堅定了。為進一步确認，醫生給患者開具了全套腎上腺皮質類固醇激素質譜檢測。為什麼醫生會有這樣的判斷呢？讓我們先來了解一下CAH到底是個什麼病。
CAH是個什麼病？
CAH是一種常染色體隐性遺傳病，因體内的酶缺陷導緻特定的腎上腺類固醇激素合成不足。不同的酶缺陷會引起代謝通路下遊激素水準發生不同的變化，進而導緻不同類型的CAH。
CAH患者的臨床表現也是以複雜多樣：如性激素異常可能會導緻性幼稚、第二性征發育不良，也可能導緻高雄激素血症、性早熟、女性月經紊亂；鹽皮質激素增多表現為高血壓、低血鉀、代謝性堿中毒，降低表現為低血壓、低血鈉、高血鉀；糖皮質激素缺乏則會出現食欲不振、皮膚色素沉着、乏力、低血壓、低血鈉等不适。
面對如此多樣的疾病表現，接下來我們看看類固醇激素檢測是如何找出隐藏在“低鉀血症、高血壓、月經不調”背後的“元兇：
先天性腎上腺皮質增生症的篩查
腎上腺皮質是體内類固醇激素合成的重要發生地。在這個過程中，需要多種酶的參與才能保證一切井然有序。CAH患者腎上腺激素合成通路上的酶發生缺陷，便會導緻相關（酶下遊通路）激素合成障礙，引起内分泌紊亂。其中，最常見的是21-羟化酶缺陷，其他酶缺陷還包括11β-羟化酶缺陷、17α-羟化酶缺陷等[1]。
目前，臨床主要通過類固醇激素的定量檢測結果來進行CAH篩查，而不同類固醇激素彼此間的化學結構又十分相似（圖1）。常用的免疫檢測方法無論是檢測準确性、檢測靈敏度上還是檢測激素的項目數量上都不能滿足臨床診斷的需求[2]。是以，類固醇激素的精準檢測一直是CAH篩查亟待解決的難題。
圖1. 結構相似的類固醇激素（CCLM 2020）
液相色譜質譜技術，助力先天性腎上腺皮質增生症的精準診療
液相色譜質譜技術利用色譜對物質的高分離能力以及質譜對物質的高分辨能力，能夠有效分辨結構相似的類固醇激素，準确檢測激素含量。目前，液相色譜質譜技術是類固醇激素檢測的金标準[3]。
案例中的這位女性通過質譜技術檢測全套腎上腺皮質類固醇激素結果（圖2）顯示：腎上腺球狀帶通路（鹽皮質激素）中的多種激素水準明顯升高，而束狀帶（糖皮質激素）和網狀帶通路（性激素）中的大多數激素均顯著降低。而在球狀帶激素向束狀帶和網狀帶激素生理代謝中，17α羟化酶發揮關鍵作用。
圖2. 患者腎上腺皮質類固醇激素檢測結果
是以，根據上述檢測結果，可推測該患者存在17α-羟化酶缺陷。該缺陷導緻了孕酮無法有效地轉換為17-羟孕酮，進而導緻糖皮質激素和性激素合成不足。随後患者還做了基因檢測，結果進一步證明了臨床的推斷。
雖然患者的醛固酮水準不高，但由于體記憶體在的過量脫氧皮質酮同樣具備鹽皮質激素作用，導緻患者出現了高血壓、低鉀血症等類似原發性醛固酮增多症的表現。同時，17α-羟化酶缺陷導緻的性激素合成不足使患者出現了月經不調。醫生給予該患者地塞米松治療，患者嚴重的低鉀血症恢複至正常水準。
液相色譜質譜技術檢測類固醇激素的優勢
采樣便捷：僅需采集外周血樣本。
檢測精準：液相色譜質譜技術具有極高的靈敏度和特異性，能夠精準區分激素類型并進行準确定量。
多組分檢測：可同時檢測22種類固醇激素，有效反映類固醇激素的分泌全貌，有助于鑒别診斷各種腎上腺皮質病變。
複旦大學附屬中山醫院檢驗科已經開展的液相色譜質譜技術，檢測内容涵蓋多學科領域的内分泌激素、維生素、藥物（抗生素/抗惡性良性腫瘤/抗癫痫）濃度、睡眠标志物等多學科領域，在繼發性高血壓病因篩查、不孕不育、精準用藥等方面助力臨床診療的開展。質譜技術作為一項新興臨床實驗室技術，将與傳統檢測方法互為補充，不斷提升檢驗能力，助力臨床精準診療。
【參考文獻】
[1]El-Maouche D,Arlt W,Merke DP.Congenital adrenal hyperplasia[J].Lancet,2017,390 (10108):2194-2210.
[2] Gidl f S,Wedell A,Guthenberg C, et al.Nationwide neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in sweden: a 26-year longitudinal prospective population-based study[J].JAMA Pediatr,2014,168(6):567-74.
[3] Speiser P W,Arlt W,Auchus R J,et al.Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J].J Clin Endocrinol Metab,2018,103(11):4043-4088.
編輯：任裡程 審校：小冉