轉眼間，新冠疫情已經在地球上肆虐兩年了。
根據世界衛生組織（WHO）釋出的資料，截至1月26日，全球确診新冠病例超過3億5200萬，死亡病例超過560萬[1]。
随着2021年底Omicron突變株的出現，西方世界新發确診病例屢創新高，越來越多的人開始相信：新冠可能會與人類共存。
既然如此，我們或許有必要深入認識一下新冠病毒。
它是第七種可以感染人體的冠狀病毒！
回想2019年新冠疫情爆發之初，很快就有醫生聯想到了SARS，這不僅是因為患者的症狀與SARS很像，還因為新冠與SARS長得也非常像，畢竟它們都屬于冠狀病毒。
冠狀病毒因形得名，在電鏡下，冠狀病毒看起來非常像個皇冠。現在我們已經知道，冠狀病毒屬于單股正鍊RNA病毒，基因組大小約為26～32kb[2]。此外，在所有已知的RNA病毒中，冠狀病毒的基因組是最大的[2]。
▲新冠病毒的電鏡圖檔（圖源：NIAID-RML）
其實冠狀病毒的曆史并不長，在1966年科學家才首次發現能感染人體的冠狀病毒，它是從普通感冒患者的呼吸道中分離出來的HCoV-229E[2]。一年後，另一個研究團隊又從普通感冒患者的呼吸道中分離出HCoV-OC43這個的冠狀病毒[2]。
在二十世紀餘下的三十多年裡，沒有能感染人體的新冠狀病毒被發現，直到2002年SARS-CoV出現。對于SARS-CoV大家一定不陌生，它那9%的病死率[2]，至今仍讓人心有餘悸，好在2003年，它就從人間銷聲匿迹了。
接下來是2004年發現的HCoV-NL63，以及2005年發現的HCoV-HKU1[2]。幸運的是，這兩個冠狀病毒與HCoV-229E和HCoV-OC43類似，都比較溫和。據統計，每年大約10-30%的上呼吸道感染是這四個冠狀病毒導緻的，患者的症狀一般較輕[3]。
2012年6月，一名60歲的沙特阿拉伯男性出現發熱、咳嗽、咳痰、呼吸急促等症狀，後因嚴重肺炎和多器官衰竭死亡。直到當年10月份，《新英格蘭醫學雜志》才釋出這名男子死亡的真正原因——感染了一種新型的冠狀病毒，也就是後來的MERS-CoV[4]。
與前面的五種冠狀病毒相比，MERS-CoV是不折不扣的“大魔頭”。據統計，截至2015年12月31日，全球确診的MERS-CoV病例有1621例，死亡584例，病死率竟高達36%[2]。好在MERS-CoV沒有在全球範圍蔓延。
然而，與2019年底出現的新冠病毒（SARS-CoV-2）相比，MERS-CoV這個“大魔頭”也相形見绌了。雖然新冠病毒感染的緻死率遠沒有MERS-CoV高，但是新冠病毒導緻的死亡人數，以及對人類社會的深遠影響，是MERS-CoV遠遠不及的。
從名字上不難看出新冠病毒與SARS-CoV非常類似，實際上，在新冠病毒30kb的基因組中，有近80%與SARS-CoV同源[3]。從結構上看，新冠病毒與其他6種冠狀病毒一樣，病毒粒子由核衣殼（N）、膜（M）、包膜（E）和刺突（S）蛋白，以及病毒基因組組成[5]。
▲冠狀病毒結構示意圖[5]
不過，冠狀病毒進入細胞的方式，卻存在一定的差異。例如，新冠病毒、SARS-CoV和HCoV-NL63利用的是血管緊張素轉化酶2（ACE2），HCoV-229E利用氨肽酶N（ANPEP），而MERS-CoV則是利用二肽基肽酶4（DPP4）進入細胞[6-9]。當然，沒有這些受體，冠狀病毒也可以進入細胞，隻不過效率會大幅降低。
新冠病毒感染人體細胞的程序
衆所周知，病毒感染細胞的過程可分為五步：吸附、釋放遺傳物質、複制增殖、組裝和釋放病毒粒子。其中第一步吸附是重中之重，也是疫苗和抗病毒藥物的重要靶點之一。
在新冠疫情爆發伊始，大陸科學家就率先發現，新冠病毒感染人體細胞取決于病毒S蛋白受體結合區域（RBD）與宿主細胞上ACE2的結合[7-9]。由此可見S蛋白和ACE2是病毒吸附成功的關鍵。
科學家已經發現，新冠病毒的S蛋白由兩個非共價結合的亞基S1和S2組成，其中S1亞基與ACE2結合，S2亞基将新冠病毒錨定到膜上并介導病毒與細胞膜的融合。
具體過程大緻是，S1亞基中的RBD與ACE2結合，導緻S蛋白的構像發生變化，與此同時S2亞基暴露，人體細胞表面的跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割S2亞基上的S2’位點，S2亞基中的融合肽（FP）露出，啟動融合孔形成[5]。如此這般，新冠病毒就完成了吸附這一步。随後新冠病毒的遺傳物質通過融合孔進入人體細胞，開啟病毒的複制增殖、組裝和釋放等過程。
▲新冠病毒進入細胞的主要途徑[5]
一旦新冠病毒成功進入人體細胞，并完成上述一系列過程，感染就真正開始了。
2020年3月20日，為了讓新冠肺炎的診治更規範，哈佛醫學院布列根和婦女醫院Mandeep R. Mehra和Hasan K. Siddiqi率先提出了一個新冠肺炎的臨床分期系統[10]。
他們将新冠肺炎的病生理過程分成三個階段：I期（輕度），早期感染；II期（中度），肺部受累；III期（嚴重），全身性過度發炎。接下來咱們就逐一認識這三個階段。
先來說I期（輕度）——早期感染。
在這個階段，新冠病毒剛感染宿主，主要任務是在宿主體内繁殖并定居，且主要集中在呼吸系統。對于大多數人來說，這個階段其實是個潛伏期，症狀輕微且沒有特異性，例如不适、發燒和幹咳等[10,11]。
Mehra等人認為，在此階段，如果使用有效的抗病毒療法可能會減少症狀持續時間，最大限度地減少傳染性，并防止嚴重程度的進展。如果在這一階段控制住病毒，患者的預後和恢複都會非常好[10,11]。
再來看II期（中度）——肺部受累。
在這個階段新冠病毒的增殖和肺部局部發炎是常态，患者會出現病毒性肺炎，伴有咳嗽、發燒，可能還缺氧。胸部X光或CT掃描能發現肺部出現雙側浸潤或磨玻璃影。血液檢查能發現淋巴細胞減少和轉氨酶增多。此外，感染者的全身發炎标志物可能會升高，不過不是很明顯。這一階段的治療主要包括支援性措施和抗病毒療法[10,11]。
最後是III期（重度）——全身性過度發炎。
這是新冠肺炎的最嚴重階段，好在隻有少數患者會進展到這個階段。這個階段，患者體内的輔助性、抑制性和調節性T細胞數量減少，IL-2、IL-6、IL-7、粒細胞集落刺激因子、巨噬細胞發炎蛋白1-α、惡性良性腫瘤壞死因子-α、C反應蛋白、鐵蛋白和D-二聚體等發炎細胞因子和生物标志物的水準顯著升高。是以，這個階段的患者最明顯的特征是全身性過度發炎。這個階段的治療主要依賴于免疫調節藥物[10,11]。
▲臨床分期系統[11]
從Mehra等人劃分的臨床分期，以及他們對臨床分期的解釋不難看出，在新冠肺炎病生理處于I期和II期，也就是輕中度階段，使用抗病毒療法或能讓感染者獲得最大的益處。
實際上，大量的中和抗體臨床研究已經證明，對于有症狀、非住院、且有發展為重症風險因素的成年新冠患者，中和抗體能大幅度降低患者的住院及死亡風險[12-15]。其中，大陸自主研發的安巴韋單抗/羅米司韋單抗組合，能将上述患者群體因疾病進展發生住院及死亡的風險降低80%（P[16]。
這些研究資料證明，早期抗病毒治療确實能讓患者獲益。
人體免疫細胞是如何對抗新冠病毒的？
了解完新冠病毒感染的過程之後，大家應該也想知道人體免疫系統是如何應對新冠病毒的感染的。
我們都知道，人體的免疫反應有兩類，一個是先天性免疫，一個是獲得性免疫。最先響應新冠病毒感染的是先天性免疫反應。
新冠病毒一旦感染人體細胞，就會被Toll樣受體（TLR）3、7、8和9等模式識别受體，以及病毒感染感受器RIG-I和MDA5識别，繼而激活I型幹擾素（IFN）反應程式和IFN刺激的基因。而且TLR3還會促進NLRP3發炎小體的激活，誘導caspase-1依賴性裂解，以及關鍵促炎細胞因子白細胞介素1β（IL-1β）和IL-18的釋放，進而引發gasdermin D介導的細胞焦亡[17]。如此一來，新冠病毒的增殖就因被感染細胞的死亡而被抑制。
▲先天免疫反應過程[17]
獲得性免疫反應的速度也不慢。當新冠病毒進入細胞之後，病毒特異性蛋白就會被I類主要組織相容性複合體（MHC）蛋白呈遞給細胞毒性T細胞。細胞毒性T細胞被激活後，開始分裂及克隆性擴張，并分化出病毒特異性效應和記憶T細胞[18]。病毒特異性效應T細胞能裂解病毒感染的細胞，阻止病毒的複制和增殖。
幾乎在同一時間，樹突狀細胞和巨噬細胞等抗原呈遞細胞會通過II類MHC将病毒肽呈遞給CD4+T細胞，促使其分化成1型輔助性（Th1）T細胞等細胞。B細胞也可以直接識别病毒，并被病毒激活[18]。被激活的B細胞快速增殖，并開啟體細胞超突變（SHM），其中編碼中和抗體可變區的基因将會以遠超其他細胞的速度開始突變，以進化出能合成與病毒抗原親和力更強抗體的漿細胞（PC，抗體分泌細胞）。随後，輔助性T細胞會幫助篩選漿細胞，已實作中和抗體的親和力成熟[19]。
▲獲得性免疫反應過程[18]
在獲得性免疫反應中，值得一提的是B細胞的體細胞超突變（SHM）。在經曆過數輪體細胞超突變之後，B細胞能合成數不清的中和抗體，不過這些中和抗體的中和活性并不相同，有些較強，有些較弱。
目前臨床上使用的中和抗體基本都是從大量康複者血漿中和抗體中篩選出來的。例如，騰盛華創就從200多個人源特異性單克隆抗體[20]中篩選出一對與RBD結合能力強且互補的中和抗體，經過Fc段改造後得到了已經獲批的安巴韋單抗/羅米司韋單抗。
新冠變異——逃避人體免疫系統的監視
俗話說，哪裡有壓迫，哪裡就有反抗。既然人體免疫，以及中和抗體給新冠病毒施加了巨大的壓力，它們也會變異。單鍊RNA的新冠病毒尤其會如此。
有研究表明，新冠病毒S蛋白進化的速度大約是流感病毒血凝素（HA）的10倍，這種進化速度那真是前所未有的[21]。難怪新冠病毒在短短的兩年之内就出現了那麼多讓人類緊張的新變種。
為了便于對新冠病毒新變種的監測和研究，WHO将它們分為三類：需關注的變異株（VOC）、需留意的變異株（VOI）和監測中的變異株（VUM）。
其中VOC對人類的威脅最大，截至目前，WHO一共認定了五個VOC，它們分别是：Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）和Omicron（B.1.1.529）[22]。每一個新的VOC誕生都取代上一個VOC，并導緻一波大流行。
時至今日，S蛋白上出現30多個突變，且導緻疫苗失效、部分中和抗體活性下降的Omicron[23]，已經取代Delta成為西方流行毒株的主導者。
從近期的臨床研究來看，Omicron突變株感染者的臨床表現似乎更輕，住院率和死亡率降低[24,25]。有研究表明，這一方面可能與疫苗的接種有關[26]；另一方面可能與TMPRSS2切割Omicron突變株刺突蛋白的能力下降有關[27]。不過，Omicron突變株的傳播能力更強[28,29]，高危人群面臨的風險增加，如果短期出現大規模人群感染，仍可造成醫療擠兌，導緻整體重症及死亡病例數量迅速增加。
好消息是，在過去的一兩個月裡，科學家已經找到了至少三個應對Omicron變異株的方案。
第一個是疫苗加強針（第三針）。已經有研究發現，雖然兩針新冠疫苗難以防範Omicron變異株，但是接種了mRNA疫苗[30]或滅活疫苗加強針[31]之後，接種者血清抗體對Omicron變異株的活性得到恢複，但仍低于野生株。
第二個應對方案是結合特定位點的中和抗體。雖然大部分中和抗體的活性都有所下降[23]，但是已經有研究表明，結合S蛋白RBD位點IV的中和抗體（Sotrovimab和羅米司韋單抗）的活性，幾乎不受Omicron變異株突變位點的影響[32]。這也是安巴韋單抗/羅米司韋單抗組合對Omicron變異株保持中和活性的原因之一。
第三個應對武器是小分子藥物。已有多個實驗室的研究表明，已經獲得FDA準許獲得緊急使用授權的三種小分子藥物對所有目前的VOC活性保持不變[33,34]。
有了這“三闆斧”，人類與新冠病毒之間的戰争，也并非全無勝算。
總的來說，随着科學家對新冠病毒和新冠肺炎認知的加深，我們逐漸能摸清楚新冠病毒的弱點，最終大機率能找到克敵制勝的突破口。或許很快人類就可以與新冠病毒“和平共處”。