作者：東南大學附屬中大醫院 潘明明 李作林 劉必成
紅細胞生成刺激劑（ESAs）是臨床上治療腎性貧血的常用藥物。短效ESAs在大陸已廣泛使用，曆史悠久，國内外有衆多指南共識。長效ESAs具有半衰期長、輸注頻次低、患者治療依從性好等優勢，近年來臨床研究取得重要進展，但是尚缺乏長效ESAs臨床規範使用的指導意見。
本文對2024年發表在《中華腎髒病雜志》的《長效紅細胞生成刺激劑治療腎性貧血中國專家共識》（以下簡稱《共識》）進行解讀。該《共識》由中國非公立醫院協會腎病透析專業委員會組織相關專家，由劉必成教授、梅長林教授牽頭，蔣紅利教授、姚麗教授執筆完成。
共識形成背景
腎性貧血是慢性腎髒病（CKD）的常見并發症，嚴重影響患者的生活品質，與CKD進展、不良心血管事件以及全因死亡風險增加等密切相關。除了充分透析和合理營養這些必要的治療措施外，目前腎性貧血主要治療藥物包括紅細胞生成刺激劑（ESAs）、鐵劑、低氧誘導因子脯氨酰羟化酶抑制劑（HIF-PHI）等，其中ESAs是治療腎性貧血的關鍵藥物。重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）是目前大陸臨床上最常用的ESAs，在腎性貧血治療中的療效和安全性均已得到臨床公認。
相較于短效 rHuEPO，長效 ESAs 的半衰期長，可有效降低注射頻次，減少醫護人員工作量并提升患者治療依從性，成為改善腎性貧血治療的重要方向。近年來，包括達依泊汀α、甲氧基聚乙二醇紅細胞生成素β、促紅細胞生成素模拟肽（EMP）在内的長效ESAs相繼問世，先後在大陸完成Ⅲ期臨床試驗，并部分在國内獲批上市，為腎性貧血治療提供了新的選擇。透析預後與實踐模式研究（DOPPS）等對各國 ESAs 的應用比例進行了分析，結果顯示歐美及日本等國家，長效ESAs的使用比例已超過50%，而大陸則以短效ESAs為主。鑒于長效ESAs在國内應用尚不廣泛，臨床經驗相對不足，為指導臨床醫師規範應用長效 ESAs治療腎性貧血，特制訂本專家共識。
共識重點内容
長效ESAs的分類、作用機制與藥效學特點
ESAs根據其分子結構主要分為rHuEPO和化學合成的EPO模拟肽。長效ESAs藥物的設計政策主要包含兩個方面：①通過增加糖基化位點或連結Fc融合蛋白片段等分子生物學修飾方法；②連接配接聚乙二醇鍊等化學修飾方法。結合藥物在中國獲批情況，主要介紹以下3種長效ESAs：
新型紅細胞生成刺激蛋白（NESP）
通用名為達依泊汀α，是全球首個上市的長效ESAs制劑。其利用重組DNA技術對依泊汀α的分子結構加以改造，與依泊汀α相比，NESP的N末端糖鍊增加至5個，唾液酸含量提升了近1倍，體内穩定性明顯增加；同時，由于相對分子品質增加（37000）導緻藥物的腎髒清除率下降，半衰期明顯延長。在接受腹膜透析的患者中，皮下注射和靜脈注射達依泊汀α的半衰期分别為48.8 h和25.3 h；而在血液透析患者中，每周1次達依泊汀α靜脈注射後半衰期為23.4 h，約為依泊汀α的3倍。
甲氧基聚乙二醇紅細胞生成素β
一種持續性EPO受體激動劑（CERA）。CERA是在完全糖基化的依泊汀β賴氨酸N末端氨基或ε氨基通過酰胺鍵連接配接1個甲氧基聚乙二醇鍊進行修飾。聚乙二醇化的依泊汀β一方面通過增加藥物相對分子品質（60000）進而降低腎髒清除率，另一方面可通過産生空間位阻效應，使修飾物免受蛋白酶水解，增加其穩定性，兩者協同降低了藥物的總清除率，顯著延長了藥物半衰期。一項在接受腹膜透析的腎性貧血患者中開展的藥代動力學研究顯示，靜脈注射和皮下注射CERA的半衰期分别為134 h和137 h。
培膜沙肽（EMP）
EMP是由大陸獨立自主研發的一種化學合成模拟EPO的環狀小分子肽。EMP是在2個環化 EMP分子結構基礎上進行聚乙二醇化修飾，增加了 EMP 的溶解度和穩定性，并降低了腎髒清除率。EMP能夠與細胞表面的EPO受體特異性結合，在體内外發揮與EPO相似的生物學效應。由于EMP在結構上與内源和重組EPO分子不同，與内源EPO無交叉抗原性。藥代動力學研究顯示，首次經皮下注射的培莫沙肽，在非透析CKD患者中的半衰期為58.3～69.7 h，而在接受透析治療的CKD患者中為61.6～74.9 h。
長效ESAs在腎性貧血中的應用
（1）治療對象
①推薦長效ESAs用于治療非透析依賴CKD患者合并的腎性貧血（1A）。
②推薦長效ESAs用于治療透析依賴CKD患者合并的腎性貧血（1A）；
③建議對于短效ESAs低反應的腎性貧血患者，可使用長效ESAs進行治療（2C）。
（2）治療時機及靶目标
①推薦長效 ESAs 治療腎性貧血的起始治療時機為Hb<100 g/L（1C）。
②推薦長效ESAs治療腎性貧血時，Hb靶目标維持≥110g/L，但不超130 g/L（1A）。
（3）治療方案
①根據CKD患者治療前Hb水準和臨床情況決定長效ESAs的起始治療劑量（1D）。
②推薦對于ESAs初治的患者，達依泊汀α的起始劑量可給予固定劑量（20 µg）或根據體重計算（0.45 µg /kg），1次/周，皮下或靜脈注射；CERA的起始劑量為0.6 µg/kg，1次/2周，皮下或靜脈注射；培莫沙肽的起始劑量為0.04 mg/kg，1次/4周，皮下注射（1A）。
③推薦對于正在使用短效ESAs治療的患者，可根據目前短效ESAs的使用量按比例直接轉換為長效ESAs（1A）。
④建議根據長效ESAs初始治療期間Hb水準的上升速度以及維持治療期間Hb水準的穩定性進行個體化劑量調整，将Hb水準維持于110～120 g/L，Hb的增長速度控制在每4周10～20 g/L以内（2D）。
（4）給藥方式
達依泊汀α和CERA靜脈給藥與皮下注射的生物利用度及療效均相當。是以，臨床上可根據患者的意願和臨床情況自由選擇達依泊汀α和CERA的給藥方式。而對于培莫沙肽，鑒于其自身藥物性質，隻能選擇皮下注射。
（5）治療過程中鐵代謝名額的監測與鐵劑的使用
①推薦在使用長效ESAs治療前和治療期間，定期檢測SF、TSAT等鐵代謝相關名額，至少每月檢測1次，而對于貧血維持治療階段或Hb較為穩定的患者，至少每3個月檢測1次（1C）；
②在長效 ESAs 治療期間，應維持 SF 200～500 µg/L，TSAT 20%～50%（2B）。
（6）長效ESAs不良反應及處理
建議使用長效ESAs期間，應觀察患者是否出現過敏、高血壓、血栓栓塞及PRCA等不良反應，一經發現應予以積極治療（1，未分級）。
（7）長效ESAs在特殊人群中的應用
在兒童、老年人群、肝功能不全、腎移植術後、癌症等特殊人群腎性貧血的治療中，可考慮使用長效ESAs （2B）。
共識亮點
本共識主要對目前已問世的長效ESAs藥效學特點和國内外臨床研究現狀進行總結，在進行系統文獻分析的基礎上，凝聚衆多專家共識，對此類藥物臨床應用提出指導意見，包括探讨最佳治療劑量和劑量調整政策等，對臨床棘手的惡性良性腫瘤患者合并貧血以及PRCA等也給出了相應的參考意見。同時共識對心血管安全性的遠期影響也給出了客觀的描述。
長效ESAs起始劑量選擇與劑量調整優化政策
參照目前國内及國外的臨床研究資料，《共識》對長效ESAs的劑量選擇和調整給出了相應的的參考意見，如下。
（1）起始劑量選擇
①對于ESAs初治的腎性貧血患者，起始給藥劑量、頻率及給藥方式見表1。
表1長效ESAs初治腎性貧血患者的起始治療劑量、給藥頻率及給藥方式
② 對于從短效ESAs轉換到長效ESAs治療的腎性貧血患者，起始劑量可根據轉換前短效ESAs的使用劑量按照表2進行轉換。
表2腎性貧血患者治療由短效ESAs轉換為長效ESAs的起始劑量
③ 對于短效ESAs低反應腎性貧血患者的治療，目前尚缺乏相關研究，建議可按照表2進行轉換。
（2）劑量調整優化政策
大型隊列研究已充分證明 Hb上升速度過快和（或）水準過高均與CKD患者的不良預後密切相關，是以，在ESAs使用期間需密切監測Hb水準。建議每1～2周監測1次Hb，直至趨于穩定，随後每4周監測1次。目前缺乏專門針對長效ESAs劑量調整的研究，建議根據長效ESAs初始治療期間Hb濃度的上升速度以及維持治療期間Hb濃度的穩定性進行個體化劑量調整，将Hb的水準維持于110～120 g/L，Hb的增長速度控制在每4周10～20 g/L以内，長效 ESAs 劑量調整的最小間隔不應小于4周。
（3）惡性良性腫瘤患者用藥
使用ESAs具有潛在的促進惡性良性腫瘤生長、增加惡性惡性良性腫瘤患者血栓栓塞發生的風險，這可能與惡性良性腫瘤細胞和血管内皮細胞表達EPO受體有關。兩項荟萃分析先後證明，在接受化療的惡性良性腫瘤患者中，達依泊汀α能夠有效提升Hb水準、降低輸血次數且在治療期間未發現其他不良事件。此外，近期一項在接受化療的非小細胞肺癌患者中開展的Ⅲ期臨床研究發現，與安慰劑相比，達依泊汀α能夠有效降低患者的輸血次數以及Hb≤80 g/L的發生風險，且總生存期、無進展生存期以及嚴重不良事件的發生率在兩組間差異無統計學意義。
（4）抗EPO抗體介導的PRCA
PRCA是ESAs治療期間出現的一種罕見而嚴重的并發症，是由于ESAs治療刺激機體産生抗EPO抗體，進而與内源性EPO發生交叉反應所緻。目前報道的大多數PRCA病例主要發生在依泊汀α皮下注射的患者。與達依泊汀α不同，CERA和培莫沙肽因其結構上連接配接有聚乙二醇化鍊，進而增加了其穩定性并降低了免疫原性，是以PRCA的發生較為少見，但在臨床應用中仍需謹慎觀察。
（5）心血管安全性
一項多中心、随機、開放标簽、非劣效性臨床研究中，對2818例CKD患者進行中位随訪3.4年後發現，與短效ESAs相比，CERA不會增加主要以透析患者為代表的大型CKD人群的不良心血管事件和全因死亡風險。這一結果與既往的荟萃分析結論相一緻，提示不同類型ESAs對全因死亡和心血管事件等硬終點的影響無顯著性差異。當然，也有部分研究結果顯示，與使用短效ESAs的患者相比，使用長效ESAs的患者其全因死亡的風險增加。總之，現有證據不足以确定哪類ESAs在心血管獲益方面更具有優勢，仍需大樣本前瞻性隊列研究和幹預性臨床研究來進行評價。
總結
長效ESAs由于具有不劣于短效ESAs的臨床療效，延長腎性貧血患者的用藥間隔時間，避免患者頻繁往返于醫院所帶來的不便，減輕頻繁注射帶來的痛苦和護理人員的工作量，更好地提升患者治療的依從性和生活品質，是以，長效ESAs在腎性貧血治療中具有潛在獨特的優勢。本共識的發表将為今後更好應用此類藥物治療腎性貧血提供指導。
總體來說，國内對長效ESAs應用經驗尚不多，今後應注意中國患者大規模真實世界研究，進一步對該類藥物療效和臨床安全性進行評價，此外，還可以探讨長效ESAs類藥物在特殊人群中的療效的研究。為提高腎性貧血患者治療水準，改善遠期預後提供更多手段。
作者介紹
東南大學附屬中大醫院劉必成教授
東南大學醫學院院院長，東南大學腎髒病研究所所長，東南大學首席二級教授，主任醫師，博士生導師。
中華腎髒病學會副主任委員，中國生物醫學工程學會人工器官分會主任委員，中國腎髒生理學會副主任委員，國際腎病學會Fellowship委員會委員，中國研究型醫院學會腎髒病分會副主任委員等。
享受國務院政府特殊津貼，國家衛計委突出貢獻中青年專家，“國之名醫”，江蘇省突出醫學成就獎獲得者，江蘇省首批衛生領軍人才，ISN Fellow, 國際科學與工程學會Fellow。
發表論文600多篇，其中SCI收錄論文260多篇，獲國家科技進步二等獎1項，教育部自然科學一等獎等省部級科技成果一等獎4項，二等獎3項，其他成果獎11項，申請國家發明專利12項，授權專利7項，入選Elsevier全球高被引科學家和全球頂尖臨床科學家。
主要研究領域：從事腎髒病臨床和研究38年，擅長疑難腎髒病、急慢性腎衰診治，學術主攻方向為腎髒纖維化機制及臨床轉化研究。