導 讀
慢性腎髒病（CKD）患者常常會有一些不良的臨床症狀，如疲勞、厭食、惡心、瘙癢、感覺異常和疼痛，這些症狀被統稱為尿毒症症狀。既往認為，這些症狀與尿毒症毒素的蓄積相關。因為，這些症狀往往在CKD晚期患者中出現，并在接受透析後得到改善，如果患者接受腎移植，則上述症狀基本均會消失。然而，尿毒症毒素的種類繁多，目前還尚不明确究竟是哪些尿毒症毒素會導緻特定的不良臨床症狀。如果人類可以揭開這些“兇手”的面紗，則可開發新型的靶向治療方案，全方位改善患者的生活品質，降低死亡風險。
2024年1月22日，AJKD釋出了一項CRIC研究的事後分析，該分析表明，26種尿毒症毒素與不良臨床症狀密切相關，此外，在多變量校正的Cox回歸模型中，部分尿毒症毒素的水準與估算腎小球濾過率（eGFR）水準以及發生腎衰或死亡的風險相關。
研究設計
CRIC研究是一項針對美國成人CKD患者的前瞻性、多中心觀察性研究。在2003~2008年期間，共計納入了3939例、年齡在21~74歲，eGFR在20~70ml/min/1.73㎡的非透析CKD患者。在這些患者中，有部分患者的資料中包含尿毒症毒素水準以及尿毒症症狀。本分析僅納入尿毒症毒素水準完整，且随訪資訊完整（包含症狀彙報資料）的CKD患者。
研究的主要終點尿毒症症狀，包括疼痛、厭食、惡心、疲勞和瘙癢。次要終點為腎衰和死亡。
研究人員采用了三種方法驗證尿毒症毒素與尿毒症症狀之間的相關性，包括線性回歸、Lasso和随機森林。最後研究人員還采用了Benjamini-Hochberg校正方法，将錯誤發現率(FDR)控制在5%以下。
研究結果
本分析共計納入1761例參與CRIC研究的CKD患者。患者的平均年齡（±SD）為59±11歲，44%為女性，41%為非洲裔。平均eGFR為43±17ml/min/1.73㎡，尿蛋白肌酐比（UPCR）的中位數為133（IQR：53~674）mg/g。與未納入本分析的其他CKD患者相比，本分析中患者的基線特征無顯著差異。
分析發現，CRIC研究中最常見的尿毒症症狀為疼痛（55%）、疲勞（53%）、瘙癢（45%）、感覺異常（45%），而惡心（28%）和厭食（22%）的報告較少。隻有16%的參與者在基線時報告沒有任何尿毒症症狀。基線eGFR的CKD患者更易報告嚴重程度較高的尿毒症症狀，或合并多種尿毒症症狀（P＜0.001）。
01
與尿毒症症狀相關的尿毒症毒素
經分析，共計26種尿毒症毒素與特定的尿毒症症狀相關，詳情請見表1。
表1 尿毒症毒素與症狀之間的關系
02
尿毒症毒素與腎衰和死亡之間的關系
平均随訪11±4年後，發現26種尿毒症毒素與腎衰竭和死亡之間存在顯著相關性，其中有3種與腎衰呈正相關，3種呈負相關；另有8種與全因死亡風險呈正相關，6種呈負相關，具體資料請見表2。
表2 26種尿毒症毒素水準與腎衰和死亡的關系
研究讨論
現有證據表明，在非透析患者中疲勞、厭食、惡心、瘙癢、感覺異常和疼痛的負擔較大，極少有患者沒有上述負擔。既往認為，這些不良臨床症狀與尿毒症毒素的蓄積密切相關，但卻無法将尿毒症毒素與對應的不良臨床症狀進行密切聯系。是以，科學家們無法開發針對CKD疲勞、厭食、惡心、瘙癢、疼痛等症狀的對因性治療方案。現有的管理方案均為對症治療，比如疼痛症狀使用鎮痛藥進行管理。
MDRD研究其實也讨論了非透析CKD患者與尿毒症毒素之間的關系，發現色氨酸與惡心、厭食相關，尿苷和容易疲勞以及糖類物質與食欲不振相關。然而，MDRD采用了不同的尿毒症毒素測量方案、不同的症狀評估工具，是以可能與本分析中的部分結果有一定差異。然而，本分析的樣本量更大，并且使用了多種統計學方法，是以可信度可能更高。
不過本研究并未納入血液透析患者，是以本研究的結果可能不适用于血液透析患者。既往研究發現，血透患者循環中的尿毒症毒素組分和非透析CKD患者有顯著差異。
總之，本分析揭示了與尿毒症症狀相關的尿毒症毒素，并且提供了對因性治療尿毒症症狀的可能。未來或許有CKD患者會是以受益。
參考文獻：
1. Wulczyn KE, Shafi T, Anderson A, et al. Metabolites Associated With Uremic Symptoms in Patients With CKD: Findings From the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study, American Journal of Kidney Diseases, Jan 22, 2024.
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