前言
基于生物标志物檢測的精準醫學發展為晚期惡性良性腫瘤治療帶來了革命性的改變。在結直腸癌患者中的應用也受到了廣泛關注。随着靶向治療和免疫治療在結直腸癌治療中的不斷進步，結直腸癌療效預測和預後評估分子标志物對臨床制訂正确的治療方案非常重要。本期GI醫聲特邀湖北省惡性良性腫瘤醫院徐慧婷教授、浙江省惡性良性腫瘤醫院呂汪霞教授、康複大學青島中心醫院張小濤教授分享結直腸癌分子生物标志物預測價值，以期為後線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥物與化療和免疫等聯合治療模式的臨床實踐提供更多參考。
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共覽！瑞戈非尼治療mCRC的預測标志物探索迎來新突破
Preclinical analysis and clinical validation to identify biomarkers of regorafenib efficacy in patients with metastatic colorectal cancer
研究背景
瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可改善難治性轉移性結直腸癌（mCRC）患者的生存期。在确定抗惡性良性腫瘤藥物的生物标志物時，由于其多靶點的作用原理，很難解釋瑞戈非尼确定的作用機制。同時由于缺乏預測療效的生物标志物，也很難挑選瑞戈非尼治療的優勢人群，預測患者的治療療效。2024年ASCO GI大會公布的一項研究進行了臨床前分析和轉化驗證研究，以确定瑞戈非尼治療mCRC患者療效的候選細胞因子1。
研究方法
第一步：臨床前分析。根據人類癌症細胞系（JFCR39）面闆進行的基因晶片分析，尋找與瑞戈非尼相關的候選因子，結果表明，基質金屬蛋白酶（MMPs）-14的高表達與瑞戈非尼的高敏感性有關2。為了驗證結腸癌細胞系中蛋白變化與瑞戈非尼敏感性之間的關系，本研究首先分析了人結腸癌細胞株（HT29、HCT116和HCT15）對瑞戈非尼的敏感性。用指定濃度的瑞戈非尼處理細胞72小時，用CellTiter 96 AQueous One Solution細胞增殖檢測試劑盒檢測細胞數量。以指定濃度測量人結腸癌細胞系中瑞戈非尼處理（72小時）後分泌細胞因子的水準及其變化。細胞培養液中分泌細胞因子的濃度使用即用型酶聯免疫（ELISA）試劑盒進行測定。
第二步：轉化驗證。在接受瑞戈非尼治療（實驗隊列，n=54）和曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）治療（對照隊列，n=16）的mCRC患者中驗證細胞因子的預測價值。在基線（BL）、治療第二周期（2nd）和疾病進展（PD）時采集血樣，使用即用型ELISA試劑盒測定候選細胞因子（MMP-2、MMP-9、MMP-14、TIMP-1）水準。同時也測量接受瑞戈非尼治療的結直腸癌細胞系中細胞因子水準和細胞數量的變化。并使用Kaplan-Meier曲線和log-rank檢驗分析無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
圖1. 研究設計
研究結果
基因晶片分析顯示，MMPs-14的高表達與瑞戈非尼的高敏感性有關，并在血液樣本中檢測到了MMPs通路。在實驗隊列中，BL（平均2.66 vs. 1.91 ng/ml，P=0.006）和PD時（平均2.34 vs. 1.71 ng/ml，P=0.02）的高MMP-14水準與惡性良性腫瘤縮小相關，PD時的高MMP-14水準與更長的PFS相關（3.7 vs. 2.5 mos；HR=0.45，95%CI：0.21-0.95，P=0.03）。
2nd時MMP-9水準下降的患者比上升的患者有更高的疾病控制率（74% vs. 29%；P=0.002）和惡性良性腫瘤縮小率（52% vs. 13%，P=0.006），以及更長的PFS（4.5個月 vs. 2.0個月；HR=0.34，95%CI：0.18-0.65，P=0.001）和OS（13.6個月 vs. 5.2個月；HR=0.35，95%CI：0.18-0.68，P=0.001）。對照隊列中未觀察到這些結果，但93.8%的患者在第二次治療時MMP-9水準下降。
圖2. 實驗隊列中的MMPs水準和惡性良性腫瘤縮小情況（瑞戈非尼）
在對瑞戈非尼敏感的細胞系HT29中，MMP-14水準升高，而在對瑞戈非尼耐藥的HCT15細胞中則沒有變化。
圖3. CRC細胞系和MMP-14水準的變化
研究結論
本研究中基于臨床前資料的轉化驗證研究表明，MMP-14和MMP-9可作為瑞戈非尼的預測标志物，該結果也為抗MMP-9藥物或TAS-102的新型聯合療法提供了啟示。
專家銳評
- 徐慧婷教授 -
- 湖北省惡性良性腫瘤醫院，腹部惡性良性腫瘤病區主任，胃癌内科首席專家
- 湖北省臨床惡性良性腫瘤學會（ESCO）免疫治療專家委員會副主委
- ESCO生物标志物委員會副主委
- ESCO青委會常務委員
- 北京癌症防治學會胃癌防治專業委員會常務委員
- CSCO胃癌專家委員會委員
- 湖北省結直腸癌臨床醫學研究中心主要成員
- 湖北省抗癌協會大腸癌專委會秘書
- 湖北省抗癌協會青年委員會委員
- 湖北省醫師協會營養醫師專業委員會委員
- ESCO膽胰惡性良性腫瘤專家委員會委員
- 湖北省抗癌協會青年理事會理事
如今，惡性良性腫瘤的治療已經邁入精準治療時代，為患者提供更加個體化、精準化的治療方案是業界的共同努力目标。在此背景下，尋找能預測藥物療效和預後的生物标志物就顯得至關重要。諸多研究已經展開相關探索，但由于瑞戈非尼多靶點的作用原理，很難解釋其确定的作用機制。同時由于缺乏預測療效的生物标志物，也很難挑選瑞戈非尼治療的優勢人群，預測患者的治療療效。基于此，本研究進行了臨床前組學分析和轉化驗證研究，以确定瑞戈非尼治療mCRC患者療效的候選生物标志物。
MMPs是細胞外基質的蛋白水解酶，參與惡性良性腫瘤環境的調節，包括血管生成、細胞增殖、凋亡、遷移、侵襲、轉移和免疫等。它是一個大家族，已分離鑒别出26個成員，編号分别為MMP1-26。根據作用底物以及片斷同源性分為6類： 膠原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）、明膠酶（MMP-2、MMP-9）、基質降解素（MMP-3、MMP-7、MMP-10）、膜型MMPs（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25）、基質溶解酶（MMP-7、MMP-26）以及furin活化的MMP和其他分泌型MMP。
在本研究的臨床前分析中，基因晶片分析顯示，MMP-14的高表達與瑞戈非尼的高敏感性有關。此外，在轉化驗證研究中的實驗隊列顯示，基線和PD時的高MMP-14水準與惡性良性腫瘤縮小相關，而且PD時的高MMP-14水準與更長的PFS相關，2nd時MMP-9水準下降的患者比上升的患者有更高的疾病控制率和惡性良性腫瘤縮小率，以及更長的PFS和OS。對照隊列則顯示，在實驗隊列中觀察到的結果尚不明确，然而15/16例（93.8%）患者在2nd前的MMP-9水準下降；另外，針對MMP-9，瑞戈非尼和TAS-102的聯合用藥可能會增強抗惡性良性腫瘤效果。前瞻性II期REGTAS研究2顯示瑞戈非尼聯合TAS-102治療難治性結直腸癌顯示出不俗的療效，中位PFS達4.9個月，中位OS達13.0個月，疾病控制率（DCR）達79.2%。是以，但仍需進一步研究探索瑞戈非尼和TAS-102對于MMP-9亞組的結直腸癌患者有效性與安全性。
總之，本研究表明MMPs如MMP-9和MMP-14可能是瑞戈非尼治療mCRC患者的預測标志物，而且提示了瑞戈非尼與抗MMP-9藥物或TAS-102的新型聯合療法的可能性，但未來還需開展更大樣本量的研究進行驗證。
根據MMR/MSI狀态看mCRC患者的治療模式與療效
Real-world treatment patterns and outcomes in patients with mCRC by MMR/MSI status
研究背景
關于轉移性結直腸癌（mCRC）患者在真實世界中各線治療的治療模式和療效的資料非常有限，尤其是錯配修複缺陷（dMMR）/微衛星高度不穩定（MSI-H）患者。比較不同治療方案在pMMR/MSS患者和dMMR/MSI-H患者之間差異的研究也非常少，但現有的結果似乎提示在dMMR/MSI-H患者中使用化療加或者不加靶向藥物的效果更差。是以，研究者進行了一項回顧性觀察研究，旨在評估mCRC患者的治療模式及其預後情況3。
研究設計
研究納入：确診為mCRC的患者；年齡≥18歲；2013年1月1日至2022年10月31日期間接受過≥2線治療。研究根據一線治療開始的日期，評估了3個時間期間（2017年以前、2017-2019年和2020年及以後）pMMR/MSS患者和dMMR/MSI-H患者治療模式（按照特定藥物/治療方案劃分）。主要研究結果包括：患者的總生存期（OS）、終止治療時間（TTD）和至下次治療時間（TTNT）。（具體研究設計見圖4）
圖4. 研究設計
研究結果
與其他任何治療方案相比，接受免疫治療（IO）的dMMR/MSI-H患者有更長的OS、TTD和TTNT，且無論免疫治療是用于1L還是2L。1L接受化療為基礎方案的pMMR/MSS患者比1L僅接受靶向治療的患者有更長的OS、TTD和TTNT。pMMR/MSS mCRC患者在免疫治療中獲益甚微，中位OS僅為11.02個月，而單純化療組和化療+靶向治療組分别為23.88個月（95%CI：22.89，25.10）和24.28個月（95%CI：23.55，25.10）。（具體結果見表1）
表1. 不同患者的OS、TTNT和TTD
所有患者最常用的治療方法為化療+靶向治療，其次是單獨化療。IO方案幾乎隻用于dMMR/MSI-H患者。對于dMMR/MSI-H患者：一線治療開始于任何時間的患者，在一線方案中，免疫治療占31.9%的比例。而2020年以後，一線方案中，免疫治療的占比達51.2%，化療方案的占比（包括或不包括靶向治療）從65.7%下降到47.0%。相同人群中，在二線方案中，免疫治療的占比從38.5%上升至53.6%。（dMMR/MSI-H患者各治療模式變化情況見圖5）
圖5. dMMR/MSI-H患者不同一線治療開始時間的治療模式
研究結論
在本研究中，再次證明了dMMR/MSI-H患者使用免疫治療的療效優于其他治療方案。無論是單用化療還是聯合抗EGFR或抗VEGF治療，對于pMMR/MSS和dMMR/MSI-H mCRC患者均展現出一定療效，但仍有進一步提升空間。這些結果與其他已發表的臨床試驗和真實世界的資料基本一緻。
專家銳評
-呂汪霞教授-
- 浙江省惡性良性腫瘤醫院結直腸内科副主任醫師
- 浙江省醫師協會惡性良性腫瘤精準治療專委會青年委員
- 浙江省抗癌協會熱療專委會委員
- 浙江省抗癌協會惡性良性腫瘤生物治療專委會委員
- 浙江省抗癌協會大腸癌專委會委員
- 浙江省醫學會精準醫學分會常委
- 浙江省生物醫學工程學會生物電磁學專委會委員
對于dMMR/MSI-H患者來說，無論化療是否聯合靶向治療，其治療的療效和預後都并不理想。近年來，免疫治療在dMMR/MSH-I mCRC患者的治療中取得了重大進展，無論是一線還是後線治療，都顯示出良好的臨床療效及耐受性。與全身化療不同，IO并不直接殺傷惡性良性腫瘤細胞，而是通過阻斷T淋巴細胞與抗原呈遞細胞之間的抑制性信号通路，激活惡性良性腫瘤特異性T細胞并使其遷移至惡性良性腫瘤部位，改善惡性良性腫瘤免疫微環境，恢複機體正常抗惡性良性腫瘤的免疫反應，進而達到抗惡性良性腫瘤的目的。2015年，KEYNOTE-016研究首次報道了dMMR型和MSI-H型的mCRC可從PD-1抑制劑中顯著獲益。2020年以後，Checkmate-142研究正式将免疫檢查點抑制劑引入dMMR/MSI-H型mCRC的二、三線治療中。基于KEYNOTE-177試驗的研究結果，美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局相繼準許帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR mCRC患者，同時NCCN指南及CSCO指南也将帕博利珠單抗的應用推至一線，自此開啟了MSI-H/dMMR型結直腸惡性良性腫瘤免疫治療的新時代。然而免疫治療在MSS CRC中的療效相對有限4-6。
本研究中，無論是一線還是二線，dMMR/MSI-H患者采用免疫治療的療效優于化療及化療+靶向治療，尤其2020年後，免疫治療用藥比例明顯增加（免疫被正式引入dMMR/MSI-H mCRC治療中）。在真實世界中再次證明了免疫治療在dMMR/MSI-H患者中的重要作用。
在pMMR/MSS mCRC中，免疫治療的獲益相對較小，中位OS未超過一年，顯著低于單純化療組和化療+靶向治療組，且化療為基礎的聯合方案療效優于單純靶向治療的方案3。是以，對于pMMR/MSS mCRC患者，目前仍采用以化療為基礎的治療方案。
但值得注意的是，本研究僅分析了化療、化療+靶向、僅靶向以及僅免疫治療分别用于不同CRC患者的療效，而化療+免疫、靶向+免疫等方案并未納入分析。而目前已有研究證明，小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）瑞戈非尼聯合PD-1抑制劑治療MSS型腸癌取得了更長的總生存期7。是以，我們期待能開展更多相關的研究，使mCRC患者有更多治療方案的選擇，進而進一步提高他們的生存期。
初步确定瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療難治性pMMR型CRC的潛在預測生物标志物
Biomarker Analysis from a Phase I/Ib Study of Regorafenib and Nivolumab in Mismatch Repair-Proficient Advanced Refractory Colorectal Cancer
研究背景
既往有研究表明，瑞戈非尼+納武利尤單抗在難治性錯配修複功能完整（pMMR）型結直腸癌（CRC）患者中具有适度但持久的抗惡性良性腫瘤活性，提示有必要使用預測性生物标志物來精确選擇患者并改善臨床結局。本研究評估了瑞戈非尼+納武利尤單抗治療難治性pMMR型CRC患者的基線臨床和病理學特征、血液和惡性良性腫瘤樣本，以确定潛在的生物标志物8。
研究方法
本研究共納入51例難治性pMMR型CRC患者，接受口服瑞戈非尼80 mg或120 mg每日一次，給藥3周，停藥1周，同時納武利尤單抗240 mg每2周一次靜脈給藥，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。收集入組患者的基線臨床和病理學特征、預處理血液和惡性良性腫瘤樣本，并進行免疫組化、酶聯免疫吸附實驗（ELISA）和RNA測序（RNAseq）評估，分析其與臨床療效的相關性。
研究結果
基線臨床病理學特征和臨床結局
治療前高血清白蛋白水準與中位無進展生存期（PFS）（5.6個月 vs 1.9個月，HR=0.34，95%CI：0.16–0.72，p=0.025）、中位總生存期（OS）延長相關（15.5個月 vs 3.1個月，HR=0.20，95%CI：0.10–0.37，p=0.0001）。與累及肝髒相比，累及非肝髒部位的轉移性疾病顯示中位PFS（11.7個月 vs 2.3個月，HR=0.37，95%CI：0.19–0.73，p=0.006）和中位OS（19.5個月 vs 9.1個月，HR=0.40，95%CI：0.22–0.74，p=0.01）改善。值得注意的是，與累及肺的轉移相比，累及非肺部位的轉移性疾病與較差的PFS相關（2.3個月 vs 5.6個月，HR=2.3，95%CI：1.07-4.76，p=0.009）。
表2. 患者基線特征和相應的生存結局
對完成第一組掃描的40例可評估患者分析了基線特征和惡性良性腫瘤緩解情況，包括客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。結果顯示，高血清白蛋白水準與DCR改善相關（71.9% vs 25%，p=0.01），累及非肝髒部位的轉移性疾病與高ORR相關（25% vs 3.6%，p=0.04），未觀察到其他相關性。
表3. 患者基線臨床病理學特征和相應的惡性良性腫瘤緩解情況
免疫組化
與低調節性T細胞（Treg）浸潤相比，惡性良性腫瘤微環境中高頻率的Treg浸潤與較短的PFS相關（中位數：1.9個月 vs 9.7個月，HR=5.11，95%CI：1.82-14.34，p=0.006）。未觀察到基線CD8、CD68或CD163表達與預後的相關性。
圖6. 按CD8、Treg（CD4/FOXP3）、CD68和CD163表達列出的PFS和OS的KM估計值
細胞因子/趨化因子分析
研究者測定了27例患者血清中16種細胞因子和趨化因子生物标志物的基線水準。與高水準的MIP-1β相比，低水準的MIP-1β與持久疾病控制（平均水準：持久疾病控制為283 pg/mL，無應答為408 pg/mL，p=0.02）和OS延長（中位數：18個月 vs 7.7個月，HR=0.43，95%CI：0.19-0.96，p=0.012）相關。
圖7. 持久應答和無應答之間的基線MIP-1β水準以及按MIP-1β水準列出的PFS和OS的KM估計值
RNAseq分析
與疾病快速進展組（11例）相比，在持久疾病控制組（10例）中觀察到顯著的統計學差異性（FDR<5%）。MRPS18A、MAIP1等10個基因的上調與PFS的改善有顯著的統計學差異，C7orf69、ZNF738等基因與PFS降低相關。涉及頂端表面通路和氧化磷酸化通路的基因表達下調分别與疾病控制良好（FDR p=0.006）和PFS延長（FDR p=0.006）相關。
圖8. 與持久反應相關的差異表達基因表達譜的Volcano圖
研究結論
本研究表明，治療前高血清白蛋白水準、治療前低MIP-1β水準、非肝轉移性疾病、Treg浸潤和惡性良性腫瘤微環境中不同的基因表達可能是瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療難治性pMMR型CRC的潛在預測生物标志物。但還需進一步研究以證明本研究結果。
專家銳評
-張小濤教授 -
- 康複大學青島中心醫院
- 主任醫師/碩士研究所學生導師/“青島市拔尖人才”/市北區政協委員
- 立體定向放療科主任，兼日間診療中心主任，青島市癌症中心辦公室副主任
- 惡性良性腫瘤防治中心（2012-2022年）主任
- 中國抗癌協會惡性良性腫瘤營養委員會惡性良性腫瘤代謝學組委員
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會CSCO血管靶向治療專家委員會委員
- 山東省抗癌協會惡性良性腫瘤免疫與免疫治療委員會副主委/ 小細胞肺癌委員會副主委/ 惡性良性腫瘤營養與支援委員會副主委
- 山東省研究型醫院協會放射惡性良性腫瘤分會副主任委員
- 山東臨床惡性良性腫瘤學會放射惡性良性腫瘤分會副主委 /患者教育委員會副主委
- 山東省醫學會惡性良性腫瘤分會委員/惡性良性腫瘤姑息治療委員會委員
- 山東醫學倫理學會惡性良性腫瘤倫理分會副會長
- 《Journal of Clinical Oncology（JCO）肺癌中文專刊》編委；《中華惡性良性腫瘤防治雜志》 編輯審稿人
- 青島市抗癌學會惡性良性腫瘤營養與支援治療委員會主任委員
- 青島市攀峰學科骨幹和青島市惡性良性腫瘤學科帶頭人
- 青島市衛健委日間診療質控管理中心主任
盡管免疫檢查點抑制劑（ICI）已經在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修複缺陷（dMMR）型CRC中展現出了顯著的抗惡性良性腫瘤活性，但在微衛星穩定（MSS）/pMMR型CRC（＞90%的CRC）中未顯示出臨床獲益。既往，瑞戈非尼+納武利尤單抗在難治性pMMR型CRC患者中表現出适度但持久的抗惡性良性腫瘤活性，本研究進一步報告了可預測該方案治療療效的生物标志物，如治療前高血清白蛋白水準。營養不良和慢性發炎可減少白蛋白合成，其已被報告為ICI治療的潛在不良預後标志物9,10，這一事實也驗證了本研究的發現。
另外，本研究提示，與累及肝髒相比，累及非肝髒部位的轉移性疾病的臨床結局顯著改善。臨床前資料表明，通過免疫抑制性肝巨噬細胞消除惡性良性腫瘤特異性T細胞和激活Tregs可能是肝轉移性疾病對免疫治療反應減弱的潛在機制11。本研究也觀察到，與非肝轉移部位相比，肝轉移微環境中Tregs（肝轉移47.1% vs 非肝轉移16.7%，p=0.2）和CD163巨噬細胞（肝轉移52.9% vs 非肝轉移16.7%，p=0.1）的密度較高，盡管由于樣本量較小無統計學顯著性。
MIP-1β（CCL4）是免疫調節細胞的趨化因子，被認為是潛在的免疫相關預後生物标志物。在CRC中，MIP-1β與免疫抑制性促惡性良性腫瘤巨噬細胞浸潤呈正相關，是一種不良預後标志物12。本研究資料顯示，瑞戈非尼+納武利尤單抗治療後，高水準MIP-1β與疾病控制不佳（平均水準：持久疾病控制為283 pg/mL，無應答為408 pg/mL，p=0.02）和OS縮短（中位數：7.7個月 vs 18個月，HR=0.43，p=0.012）相關，但仍需進一步評估MIP-1β在CRC中的預測和預後作用。
總的來說，治療前高血清白蛋白水準、治療前低MIP-1β水準、非肝轉移性疾病、Treg浸潤和惡性良性腫瘤微環境中不同的基因表達可能是瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療難治性pMMR型CRC的潛在預測生物标志物。但本研究受限于單臂、樣本量較小等因素，有必要進一步開展大規模臨床研究來進行驗證，以改善pMMR型CRC患者的治療選擇。
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編輯：Ruth
審校：Ruth
排版：Ryland
執行：Faline
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