前言
胃癌和結直腸癌是常見的消化道惡性惡性良性腫瘤，胃癌發病率和死亡率分列癌症第5和第4位，而結直腸癌則分别高居第3和第2位1,2。目前，胃癌和結直腸癌的治療主要有外科手術、放療以及包括化療、靶向治療和免疫治療在内的全身治療。新藥和新技術的湧現，極大改善了化療的臨床應用，為臨床醫生提供了新的治療手段。本文介紹了1例胃食管結合部腺癌患者以及2例同時性腸癌肝轉移患者使用左亞葉酸/5-FU同時輸注方案的診療過程，以期為臨床實踐提供參考。
病例一
基本情況
- 患者男性，68歲。
- 現病史：因進食哽噎感1月餘入院。
- 既往史：“高血壓病”史與“帕金森病”史，規律服藥，以及“右側腹股溝疝修補術”史。
- ECOG評分 1分。
基線檢查
-
惡性良性腫瘤标志物檢測：
癌胚抗原（CEA）：15.74ng/mL、糖類抗原199（CA199）：362.46U/mL、CA242：>200IU/mL、CA50：179.43IU/mL。
- 胃鏡檢查：贲門口可見一隆起凹陷性病竈，底苔污穢，質地組織脆，接觸易出血，邊緣黏膜呈堤樣增生。
- 胃鏡病理：贲門黏膜（低分化腺癌）。
- 免疫組化标記：CD56（-）、CgA（-）、Syn（-）、S100（-）、Ki-67（90%+）。
-
影像學檢查：
基線胸腹盆CT提示：贲門及胃小彎壁不規則增厚，考慮Ca；贲門下方、胃小彎旁及腹膜後多發腫大淋巴結，考慮轉移。
圖1.基線胸腹盆CT檢查
臨床診斷
- 胃食管結合部腺癌cT3-4aN+M0（IIIA-IIIC期）
治療經過
- 2023年1月17日，予奧沙利鉑150mg+注射用左亞葉酸 6支+5-氟尿嘧啶（5-FU） 0.5，4.0同時輸注civ46h治療4周期。
- 2023年3月25日，複查胸腹盆CT提示：贲門及胃小彎壁不規則增厚，範圍較前略縮小，考慮Ca；贲門下方、胃小彎旁及腹膜後稍大淋巴結，考慮轉移，較前縮小（最大直徑10mm）。
- 4周期後，療效評估為部分緩解（PR）。
圖2.治療後CT變化
- 2023年4月5日，患者在全麻下行腹腔鏡輔助根治性近端胃切除術（管狀胃吻合）。
- 術中探查：腹盆腔未見明顯轉移，贲門下可觸及腫物，約2*2cm大小，未突破漿膜面，打開網膜囊探查，未見惡性良性腫瘤突破漿膜面表現，網膜囊内無惡性良性腫瘤播散種植。
治療後評估
- （近端胃）慢性炎伴潰瘍形成，局竈肉芽組織及纖維組織增生，炎細胞漫潤，未見明确癌殘留，結合病史，符合化療後改變；兩切端未見癌累及，淋巴結未見癌轉移（0/19），其中一枚見纖維組織及粘液湖形成，符合治療後改變。
- 免疫組化：CK(-)，EMA(-)。
- 惡性良性腫瘤退縮分級（TRG）：0級。
病例小結
該老年患者被确診為胃食管結合部腺癌（cT3-4aN+M0）。入組“含5-FU/左亞葉酸同時輸注方案治療的消化道惡性良性腫瘤的療效和安全性的臨床觀察”研究。經奧沙利鉑+左亞葉酸/5-FU同時輸注方案的治療，4周期後療效評估為PR。達到手術切除條件後全麻下行腹腔鏡輔助根治性近端胃切除術。術後評估TRG為0級，提示手術前的治療有效。最近的複查顯示，全身處于無瘤的狀态（NED）。
病例二
基本情況
- 患者男性，51歲，PS評分：0分。
- 既往史：“糖尿病”史10年，否認“高血壓、冠心病、慢性支氣管炎”等病史。
基線檢查
- 惡性良性腫瘤标志物明顯增高（CEA 266.76 ng/ML、CA199 70.34 U/mL）。
- 胸部CT：兩肺多發小結節。
- 腹部B超：肝内多發低密度竈。
- 病理報告：乙狀結腸黏膜見破碎腺體呈進階别上皮内瘤變，腺癌不能除外。
圖3.基線肝髒影像學檢查
臨床診斷
- 同時性腸癌肝轉移，初始不可切除
治療經過
- 2023年2月20日，奧沙利鉑150mg+伊立替康260mg+亞葉酸鈣（CF）600mg+5-Fu5.0civ44h化療1次
- 2023年2月22日，基因檢測示：KRAS、NRAS、BRAF均未突變，Her2（-），MSS型，UGT1A1 6/6
- 2023年4月4日，西妥昔單抗800mg+奧沙利鉑150mg+伊立替康260mg+左亞葉酸6支+5-Fu 5.0同時輸注civ44h，治療4周期
圖4. 治療後肝髒影像學檢查
- 4周期後，療效評估為PR
- 2023年6月4日，行腹腔鏡下肝惡性良性腫瘤切除術+腹腔鏡下乙狀結腸癌根治術+腹腔鏡下膽囊切除術；
- 術中探查：腹腔内無腹水，惡性良性腫瘤位于乙狀結腸，侵犯部分漿膜，未突破漿膜，系膜未見腫大淋巴結。肝包膜下可見數個轉移竈，左外葉3枚，左内葉1枚，右前葉4枚。
術後病理
- （結腸）中分化腺癌，侵及全層，伴間質纖維組織增生及炎細胞浸潤，結合臨床病史，符合化療後改變，兩切端未見癌累及，淋巴結未見癌轉移（0/23）。
- （右前葉肝）纖維組織增生伴壞死、鈣化、組織細胞及多核巨細胞反應，局竈見少量退變核大細胞。
- （左外葉肝）中分化腺癌伴纖維組織增生及局竈鈣化，結合病史及免疫組化結果，符合腸癌轉移。（膽囊）慢性炎。
- 免疫組化：腸腫塊MLH1（+），PMS2（+），MSH6（+），MSH2（+），提示微衛星穩定，Her2（2+，建議FISH檢測），Ki-67（+，70%）；肝腫塊CK7（-），CK19（+），CK20（+），CDX2（+），Villin（+）。
惡性良性腫瘤退縮分級（TRG）
- 0級
病例小結
該患者被診斷為同時性腸癌肝轉移，初始不可切除。治療目标為無疾病證據（NED）。首先給予患者奧沙利鉑+伊立替康+CF+5-Fu。基因檢測示，KRAS、NRAS、BRAF均未突變，Her2（-），MSS型，UGT1A1 6/6。給予患者4周期西妥昔單抗+奧沙利鉑+伊立替康+左亞葉酸/5-FU同時輸注方案。影像學檢查提示，肝髒多發惡性良性腫瘤，較前片明顯減少且縮小，考慮手術切除。行腹腔鏡下肝惡性良性腫瘤切除術+腹腔鏡下乙狀結腸癌根治術+腹腔鏡下膽囊切除術後，病理報告提示手術前的治療有效。最近的複查顯示，肝腎功能正常，用藥過程中未見嚴重不良反應，療效評估為疾病穩定（SD）。
病例三
基本情況
- 患者男性，47歲。
- 現病史：2022年2月因不明原因腹瀉、食欲不佳，伴排便困難、腹脹至當地醫院查B超發現肝髒多發占位。
基線檢查
- 腹部CT示：乙狀結腸占位，考慮結腸Ca伴周圍淋巴結轉移；肝髒多發轉移瘤；腸系膜區多發小淋巴結。
- 血液檢查：Hb 151g/L、總膽紅素24.2umol/L、直接膽紅素7.5umol/L、間接膽紅素16.7umol/L、ALT 123.9U/L，AST 120.3U/L。
- 腸鏡檢查：乙狀結腸癌。
- 活檢病理示：（乙狀結腸粘膜）腺癌。
- 完善基因檢測，保肝治療5天後複查生化，膽紅素降至正常、ALT 151.9U/L↑，AST 319.4U/L↑
臨床診斷
- 同時性腸癌肝轉移，初始不可切除，肝功能不全
治療經過
- 2022年3月9日，予伊立替康200mg+左亞葉酸 6支/5-Fu 0.5、3.5同時輸注civ46h
- 1周期後複查肝功能：ALT 72.2↓U/L，AST 211.5↓U/L
- NGS基因檢測：KRAS（-）、BRAF（-）、Her2（-），Non MSI-H，Non TMB-H，TPS＜1%，CPS＜1，UGT1A1 6/6
- 2022年3月24日，西妥昔單抗800mg+伊立替康280mg↑+左亞葉酸 6支/5-FU 0.5、3.5同時輸注 civ46h
- 1周期後複查肝功能：ALT 82↓U/L，AST 61↓U/L
- 4周期後療效評估為PR
圖5.治療前後影像學變化
病例小結
該患者被診斷為同時性腸癌肝轉移，初始不可切除，肝功能不全。治療目标為NED。首先給予患者伊立替康+左亞葉酸/5-Fu同時輸注方案治療。基因檢測示KRAS（-）、BRAF（-）、Her2（-），Non MSI-H，Non TMB-H，TPS＜1%，CPS＜1，UGT1A1 6/6。給予患者西妥昔單抗+伊立替康+左亞葉酸/5-Fu同時輸注方案。4周期後療效評估為PR。治療期間ALT與AST水準持續下降，提示了該方案在改善療效的同時不會損傷肝功能。最近的療效評估為SD。
總結與思考
胃食管結合部腺癌的發病率在近20年來呈不斷上升趨勢，由于解剖位置的特殊性，其治療政策往往存在争議。但目前衆多大型臨床研究和共識已肯定了術前化療在食管腺癌和胃上部癌縮小惡性良性腫瘤直徑、提高R0切除率、提高總體生存（OS）率和無進展生存（PFS）率方面的價值3。在腸癌領域，化療基石地位仍然延續。其中，亞葉酸（LV）是常用的化療用藥，其治療惡性良性腫瘤經曆了漫長的發展曆程，在胃癌、結直腸癌治療過程中均具有重要作用，尤其是與5-FU的聯合應用更是結直腸癌治療過程中的經典方案。2021年，注射用左亞葉酸獲批上市。其具有以下優勢：僅含左旋活性成分，剔除右旋幹擾成分；為鈉鹽制劑，溶解性好，說明書支援與5-FU相容。臨床研究顯示，左亞葉酸/5-FU同時輸注和左亞葉酸鈣/5-FU序貫給藥是影響生存風險的獨立因素。左亞葉酸/5-FU同時輸注組顯著延長PFS 7.5個月（20.3個月 vs. 12.8個月），降低疾病進展風險50%；OS延長4.3個月（37.7個月 vs. 33.4個月）；節約藥品配置和給藥時間132.5min，且兩者安全性相似4,5。
本次病例包括1例胃食管結合部腺癌和2例同時性腸癌肝轉移患者，均通過聯合使用左亞葉酸/5-FU同時輸注方案獲得了較好療效。值得關注的是，病例二和病例三均為初始不可切除的同時性腸癌肝轉移患者。根據國内外指南，初始不可切除的同時性肝轉移，無相關症狀的原發竈不推薦先行原發竈切除，建議先行全身治療。針對野生型初始不可切除的同時性肝轉移，首選西妥昔單抗+化療。病例二中，給予患者4周期西妥昔單抗+奧沙利鉑+伊立替康+左亞葉酸/5-FU同時輸注方案，影像學檢查發現肝髒多發惡性良性腫瘤較前明顯減少且縮小，評估後行手術切除，術後病理提示全身治療有效。病例三患者除了初始不可切除外，還表現出肝功能不全，基因檢測後給予患者西妥昔單抗+伊立替康+左亞葉酸/5-FU同時輸注方案治療，4周期後，療效評估為PR。治療期間ALT與AST水準均持續下降。提示，該療法不僅療效較好，同時不會損傷肝功能。目前，“含5-FU/左亞葉酸同時輸注方案治療的消化道惡性良性腫瘤的療效和安全性的臨床觀察”仍在進行中，期待該方案為更多患者帶來獲益。
總體而言，注射用左亞葉酸為胃食管結合部腺癌和同時性腸癌肝轉移患者帶來了福音。特别是轉化治療使原本不可切除的患者獲得了根治性切除惡性良性腫瘤的機會，有助于延長其長期生存時間，改善預後。随着對綜合治療模式臨床研究的深入，期待在未來的臨床治療中，能夠有更多患者獲益。
專家簡介
朱春榮教授
- 主任醫師、副教授、臨床醫學博士、碩士生導師
- 蘇州大學附屬第一醫院惡性良性腫瘤科行政副主任、病區主任
- 中國醫療保健國際交流促進會消化道惡性良性腫瘤多學科（MDT）分會 常務委員
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）結直腸癌專家委員會 委員
- 中國健康促進基金會惡性良性腫瘤精準個體化防治專家委員會 委員
- 海峽兩岸醫藥衛生交流協會第一屆中西醫結合專業委員會惡性良性腫瘤學組 副組長
- 中國中藥協會惡性良性腫瘤藥物研究專業委員會 委員
- 中華結直腸癌MDT聯盟 副主席， 江蘇分盟蘇州分會 主任委員
- 中國醫藥教育協會惡性良性腫瘤免疫治療專業委員會 委員
- 中美惡性良性腫瘤協會（SACA） 委員
- 中國抗癌協會“百家名醫講壇”項目專家組成員
- 江蘇省免疫學會轉化醫學專業委員會 委員
- 江蘇省惡性良性腫瘤防治聯盟第一屆大腸癌專家委員會 常務委員
- 江蘇省惡性良性腫瘤防治聯盟第一屆食管癌專家委員會 委員
- 江蘇省病案管理專業委員會 常務委員
- 蘇州市醫學會惡性良性腫瘤學專業委員會 MDT學組 組長
- 蘇州市醫學會微循環專業委員會 委員
- 蘇州微循環專委會惡性良性腫瘤微循環學組 副組長
- 蘇州市醫學會心身醫學專業委員會心身惡性良性腫瘤學組 副組長
- 中國宋慶齡基金會教育訓練交流中心惡性良性腫瘤醫療區域産學研項目聯盟理事會蘇州分會 理事
- 蘇州市警察局物證鑒定所法醫類鑒定專家
- 蘇州市第四屆醫療事故技術鑒定暨醫療損害鑒定專家
參考文獻：
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作者：朱春榮，熊峰，朱彥博，孫夢婷，朱芮教授
編輯：Robert
排版：Uni
執行：Faline
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