前言
胃癌和结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，胃癌发病率和死亡率分列癌症第5和第4位，而结直肠癌则分别高居第3和第2位1,2。目前，胃癌和结直肠癌的治疗主要有外科手术、放疗以及包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的全身治疗。新药和新技术的涌现，极大改善了化疗的临床应用，为临床医生提供了新的治疗手段。本文介绍了1例胃食管结合部腺癌患者以及2例同时性肠癌肝转移患者使用左亚叶酸/5-FU同时输注方案的诊疗过程，以期为临床实践提供参考。
病例一
基本情况
- 患者男性，68岁。
- 现病史：因进食哽噎感1月余入院。
- 既往史：“高血压病”史与“帕金森病”史，规律服药，以及“右侧腹股沟疝修补术”史。
- ECOG评分 1分。
基线检查
-
肿瘤标志物检测：
癌胚抗原（CEA）：15.74ng/mL、糖类抗原199（CA199）：362.46U/mL、CA242：>200IU/mL、CA50：179.43IU/mL。
- 胃镜检查：贲门口可见一隆起凹陷性病灶，底苔污秽，质地组织脆，接触易出血，边缘黏膜呈堤样增生。
- 胃镜病理：贲门黏膜（低分化腺癌）。
- 免疫组化标记：CD56（-）、CgA（-）、Syn（-）、S100（-）、Ki-67（90%+）。
-
影像学检查：
基线胸腹盆CT提示：贲门及胃小弯壁不规则增厚，考虑Ca；贲门下方、胃小弯旁及腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移。
图1.基线胸腹盆CT检查
临床诊断
- 胃食管结合部腺癌cT3-4aN+M0（IIIA-IIIC期）
治疗经过
- 2023年1月17日，予奥沙利铂150mg+注射用左亚叶酸 6支+5-氟尿嘧啶（5-FU） 0.5，4.0同时输注civ46h治疗4周期。
- 2023年3月25日，复查胸腹盆CT提示：贲门及胃小弯壁不规则增厚，范围较前略缩小，考虑Ca；贲门下方、胃小弯旁及腹膜后稍大淋巴结，考虑转移，较前缩小（最大直径10mm）。
- 4周期后，疗效评估为部分缓解（PR）。
图2.治疗后CT变化
- 2023年4月5日，患者在全麻下行腹腔镜辅助根治性近端胃切除术（管状胃吻合）。
- 术中探查：腹盆腔未见明显转移，贲门下可触及肿物，约2*2cm大小，未突破浆膜面，打开网膜囊探查，未见肿瘤突破浆膜面表现，网膜囊内无肿瘤播散种植。
治疗后评估
- （近端胃）慢性炎伴溃疡形成，局灶肉芽组织及纤维组织增生，炎细胞漫润，未见明确癌残留，结合病史，符合化疗后改变；两切端未见癌累及，淋巴结未见癌转移（0/19），其中一枚见纤维组织及粘液湖形成，符合治疗后改变。
- 免疫组化：CK(-)，EMA(-)。
- 肿瘤退缩分级（TRG）：0级。
病例小结
该老年患者被确诊为胃食管结合部腺癌（cT3-4aN+M0）。入组“含5-FU/左亚叶酸同时输注方案治疗的消化道肿瘤的疗效和安全性的临床观察”研究。经奥沙利铂+左亚叶酸/5-FU同时输注方案的治疗，4周期后疗效评估为PR。达到手术切除条件后全麻下行腹腔镜辅助根治性近端胃切除术。术后评估TRG为0级，提示手术前的治疗有效。最近的复查显示，全身处于无瘤的状态（NED）。
病例二
基本情况
- 患者男性，51岁，PS评分：0分。
- 既往史：“糖尿病”史10年，否认“高血压、冠心病、慢性支气管炎”等病史。
基线检查
- 肿瘤标志物明显增高（CEA 266.76 ng/ML、CA199 70.34 U/mL）。
- 胸部CT：两肺多发小结节。
- 腹部B超：肝内多发低密度灶。
- 病理报告：乙状结肠黏膜见破碎腺体呈高级别上皮内瘤变，腺癌不能除外。
图3.基线肝脏影像学检查
临床诊断
- 同时性肠癌肝转移，初始不可切除
治疗经过
- 2023年2月20日，奥沙利铂150mg+伊立替康260mg+亚叶酸钙（CF）600mg+5-Fu5.0civ44h化疗1次
- 2023年2月22日，基因检测示：KRAS、NRAS、BRAF均未突变，Her2（-），MSS型，UGT1A1 6/6
- 2023年4月4日，西妥昔单抗800mg+奥沙利铂150mg+伊立替康260mg+左亚叶酸6支+5-Fu 5.0同时输注civ44h，治疗4周期
图4. 治疗后肝脏影像学检查
- 4周期后，疗效评估为PR
- 2023年6月4日，行腹腔镜下肝肿瘤切除术+腹腔镜下乙状结肠癌根治术+腹腔镜下胆囊切除术；
- 术中探查：腹腔内无腹水，肿瘤位于乙状结肠，侵犯部分浆膜，未突破浆膜，系膜未见肿大淋巴结。肝包膜下可见数个转移灶，左外叶3枚，左内叶1枚，右前叶4枚。
术后病理
- （结肠）中分化腺癌，侵及全层，伴间质纤维组织增生及炎细胞浸润，结合临床病史，符合化疗后改变，两切端未见癌累及，淋巴结未见癌转移（0/23）。
- （右前叶肝）纤维组织增生伴坏死、钙化、组织细胞及多核巨细胞反应，局灶见少量退变核大细胞。
- （左外叶肝）中分化腺癌伴纤维组织增生及局灶钙化，结合病史及免疫组化结果，符合肠癌转移。（胆囊）慢性炎。
- 免疫组化：肠肿块MLH1（+），PMS2（+），MSH6（+），MSH2（+），提示微卫星稳定，Her2（2+，建议FISH检测），Ki-67（+，70%）；肝肿块CK7（-），CK19（+），CK20（+），CDX2（+），Villin（+）。
肿瘤退缩分级（TRG）
- 0级
病例小结
该患者被诊断为同时性肠癌肝转移，初始不可切除。治疗目标为无疾病证据（NED）。首先给予患者奥沙利铂+伊立替康+CF+5-Fu。基因检测示，KRAS、NRAS、BRAF均未突变，Her2（-），MSS型，UGT1A1 6/6。给予患者4周期西妥昔单抗+奥沙利铂+伊立替康+左亚叶酸/5-FU同时输注方案。影像学检查提示，肝脏多发肿瘤，较前片明显减少且缩小，考虑手术切除。行腹腔镜下肝肿瘤切除术+腹腔镜下乙状结肠癌根治术+腹腔镜下胆囊切除术后，病理报告提示手术前的治疗有效。最近的复查显示，肝肾功能正常，用药过程中未见严重不良反应，疗效评估为疾病稳定（SD）。
病例三
基本情况
- 患者男性，47岁。
- 现病史：2022年2月因不明原因腹泻、食欲不佳，伴排便困难、腹胀至当地医院查B超发现肝脏多发占位。
基线检查
- 腹部CT示：乙状结肠占位，考虑结肠Ca伴周围淋巴结转移；肝脏多发转移瘤；肠系膜区多发小淋巴结。
- 血液检查：Hb 151g/L、总胆红素24.2umol/L、直接胆红素7.5umol/L、间接胆红素16.7umol/L、ALT 123.9U/L，AST 120.3U/L。
- 肠镜检查：乙状结肠癌。
- 活检病理示：（乙状结肠粘膜）腺癌。
- 完善基因检测，保肝治疗5天后复查生化，胆红素降至正常、ALT 151.9U/L↑，AST 319.4U/L↑
临床诊断
- 同时性肠癌肝转移，初始不可切除，肝功能不全
治疗经过
- 2022年3月9日，予伊立替康200mg+左亚叶酸 6支/5-Fu 0.5、3.5同时输注civ46h
- 1周期后复查肝功能：ALT 72.2↓U/L，AST 211.5↓U/L
- NGS基因检测：KRAS（-）、BRAF（-）、Her2（-），Non MSI-H，Non TMB-H，TPS＜1%，CPS＜1，UGT1A1 6/6
- 2022年3月24日，西妥昔单抗800mg+伊立替康280mg↑+左亚叶酸 6支/5-FU 0.5、3.5同时输注 civ46h
- 1周期后复查肝功能：ALT 82↓U/L，AST 61↓U/L
- 4周期后疗效评估为PR
图5.治疗前后影像学变化
病例小结
该患者被诊断为同时性肠癌肝转移，初始不可切除，肝功能不全。治疗目标为NED。首先给予患者伊立替康+左亚叶酸/5-Fu同时输注方案治疗。基因检测示KRAS（-）、BRAF（-）、Her2（-），Non MSI-H，Non TMB-H，TPS＜1%，CPS＜1，UGT1A1 6/6。给予患者西妥昔单抗+伊立替康+左亚叶酸/5-Fu同时输注方案。4周期后疗效评估为PR。治疗期间ALT与AST水平持续下降，提示了该方案在改善疗效的同时不会损伤肝功能。最近的疗效评估为SD。
总结与思考
胃食管结合部腺癌的发病率在近20年来呈不断上升趋势，由于解剖位置的特殊性，其治疗策略往往存在争议。但目前众多大型临床研究和共识已肯定了术前化疗在食管腺癌和胃上部癌缩小肿瘤直径、提高R0切除率、提高总体生存（OS）率和无进展生存（PFS）率方面的价值3。在肠癌领域，化疗基石地位仍然延续。其中，亚叶酸（LV）是常用的化疗用药，其治疗肿瘤经历了漫长的发展历程，在胃癌、结直肠癌治疗过程中均具有重要作用，尤其是与5-FU的联合应用更是结直肠癌治疗过程中的经典方案。2021年，注射用左亚叶酸获批上市。其具有以下优势：仅含左旋活性成分，剔除右旋干扰成分；为钠盐制剂，溶解性好，说明书支持与5-FU相容。临床研究显示，左亚叶酸/5-FU同时输注和左亚叶酸钙/5-FU序贯给药是影响生存风险的独立因素。左亚叶酸/5-FU同时输注组显著延长PFS 7.5个月（20.3个月 vs. 12.8个月），降低疾病进展风险50%；OS延长4.3个月（37.7个月 vs. 33.4个月）；节约药品配置和给药时间132.5min，且两者安全性相似4,5。
本次病例包括1例胃食管结合部腺癌和2例同时性肠癌肝转移患者，均通过联合使用左亚叶酸/5-FU同时输注方案获得了较好疗效。值得关注的是，病例二和病例三均为初始不可切除的同时性肠癌肝转移患者。根据国内外指南，初始不可切除的同时性肝转移，无相关症状的原发灶不推荐先行原发灶切除，建议先行全身治疗。针对野生型初始不可切除的同时性肝转移，首选西妥昔单抗+化疗。病例二中，给予患者4周期西妥昔单抗+奥沙利铂+伊立替康+左亚叶酸/5-FU同时输注方案，影像学检查发现肝脏多发肿瘤较前明显减少且缩小，评估后行手术切除，术后病理提示全身治疗有效。病例三患者除了初始不可切除外，还表现出肝功能不全，基因检测后给予患者西妥昔单抗+伊立替康+左亚叶酸/5-FU同时输注方案治疗，4周期后，疗效评估为PR。治疗期间ALT与AST水平均持续下降。提示，该疗法不仅疗效较好，同时不会损伤肝功能。目前，“含5-FU/左亚叶酸同时输注方案治疗的消化道肿瘤的疗效和安全性的临床观察”仍在进行中，期待该方案为更多患者带来获益。
总体而言，注射用左亚叶酸为胃食管结合部腺癌和同时性肠癌肝转移患者带来了福音。特别是转化治疗使原本不可切除的患者获得了根治性切除肿瘤的机会，有助于延长其长期生存时间，改善预后。随着对综合治疗模式临床研究的深入，期待在未来的临床治疗中，能够有更多患者获益。
专家简介
朱春荣教授
- 主任医师、副教授、临床医学博士、硕士生导师
- 苏州大学附属第一医院肿瘤科行政副主任、病区主任
- 中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会 常务委员
- 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会 委员
- 中国健康促进基金会肿瘤精准个体化防治专家委员会 委员
- 海峡两岸医药卫生交流协会第一届中西医结合专业委员会肿瘤学组 副组长
- 中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会 委员
- 中华结直肠癌MDT联盟 副主席， 江苏分盟苏州分会 主任委员
- 中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会 委员
- 中美肿瘤协会（SACA） 委员
- 中国抗癌协会“百家名医讲坛”项目专家组成员
- 江苏省免疫学会转化医学专业委员会 委员
- 江苏省肿瘤防治联盟第一届大肠癌专家委员会 常务委员
- 江苏省肿瘤防治联盟第一届食管癌专家委员会 委员
- 江苏省病案管理专业委员会 常务委员
- 苏州市医学会肿瘤学专业委员会 MDT学组 组长
- 苏州市医学会微循环专业委员会 委员
- 苏州微循环专委会肿瘤微循环学组 副组长
- 苏州市医学会心身医学专业委员会心身肿瘤学组 副组长
- 中国宋庆龄基金会培训交流中心肿瘤医疗区域产学研项目联盟理事会苏州分会 理事
- 苏州市公安局物证鉴定所法医类鉴定专家
- 苏州市第四届医疗事故技术鉴定暨医疗损害鉴定专家
参考文献：
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): 209-249.
2. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021,71(1):7-33.
3. 刘凯, 朱云峰, 杨玉赏, 等. 食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2024年版）解读. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(2): 127-131.
4. Romano FJ, Barbato C, Biglietto M, et al. Folinic acid in colorectal cancer: esquire or fellow knight? Real-world results from a mono institutional, retrospective study. Oncotarget. 2021 Feb 2;12(3):221-229.
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作者：朱春荣，熊峰，朱彦博，孙梦婷，朱芮教授
编辑：Robert
排版：Uni
执行：Faline
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