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近日，中山大學附屬惡性良性腫瘤醫院兒童惡性良性腫瘤科張翼鷟教授團隊的一項“口服西達本胺與依托泊苷膠囊聯合治療難治/複發神經母細胞瘤的I期臨床研究”的摘要已被接收于2024年美國臨床惡性良性腫瘤學會 (ASCO) 年會進行壁報展示。ASCO年會是全球規模最大、級别最高、學界最權威的惡性良性腫瘤學術會議之一，旨在彙聚國際一流的臨床醫生和科學家，共同分享和探讨惡性良性腫瘤領域最前沿的診療和研究進展。
西達本胺是中國自主研發的1.1類新藥，也是國際上首個口服劑型的亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，屬于選擇性表觀遺傳調控劑。2014年，西達本胺獲得國家藥監局準許用于治療複發及難治性的外周T細胞淋巴瘤。上市後，西達本胺又在彌漫大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征（MDS）和T淋巴母細胞淋巴瘤等血液疾病及黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌和乳腺癌等實體惡性良性腫瘤中陸續開展了臨床研究。“口服西達本胺與依托泊苷聯合治療難治/複發神經母細胞瘤的I期臨床研究”是西達本胺首個在兒童惡性實體惡性良性腫瘤中開展的臨床研究和藥代動力學分析。
專家簡介
張翼鷟 教授
- 中山大學惡性良性腫瘤防治中心 教授，主任醫師，博士生導師, 博士後合作導師
- 兒童惡性良性腫瘤科主任
- 華南惡性良性腫瘤學國家重點實驗室 PI
- 國家衛健委兒童血液病惡性惡性良性腫瘤專家委員會 副主任委員
- 國家衛健委兒童血液病惡性惡性良性腫瘤專家委員會 實體惡性良性腫瘤内科專委會 主任委員
- 中國抗癌協會血液病轉化研究專業委員會 候任主委
- 中國研究型醫院協會兒童惡性良性腫瘤專業委員會 副主任委員
- 中國抗癌協會兒童惡性良性腫瘤專委會 常委
- CSCO 中國抗淋巴瘤聯盟常委
- CSCO中國抗淋巴瘤聯盟 兒童及青少年學組 常務副組長
- 中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤專業委員會 常委 （第三、第四屆）
- 廣東省抗癌協會小兒惡性良性腫瘤專委會 候任主委
孫斐斐 教授
- 中山大學附屬惡性良性腫瘤醫院兒童惡性良性腫瘤科 博士 副主任醫師
- 廣東省抗癌協會小兒惡性良性腫瘤專業委員會 青年委員
- 國際兒童惡性良性腫瘤協會（SIOP）會員
- 主持國家自然科學基金青年科學基金項目1項，以第一/通訊作者發表SCI論文10餘篇
- 醫療專長：從事兒童惡性良性腫瘤内科治療（化學治療、靶向治療、免疫治療）。特别擅長兒童青少年惡性淋巴瘤、白血病、神經母細胞瘤、中樞神經系統惡性良性腫瘤、腎母細胞瘤、骨和軟組織惡性良性腫瘤、肝母細胞瘤、生殖細胞瘤等各種兒童惡性惡性良性腫瘤的化療等綜合治療
研究背景
神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外惡性實體惡性良性腫瘤，發病率約占兒童惡性良性腫瘤的6%-10%，死亡人數占兒童惡性惡性良性腫瘤相關死亡的15%，是以被稱為“兒童癌王”。其中，複發/難治神經母細胞瘤患者的預後較差，即使經過挽救治療，亦容易發生耐藥/多次複發，患者長期生存率低，亟需開發新的治療藥物。臨床前研究表明，HDAC抑制劑和依托泊苷在神經母細胞瘤中顯示出協同抗惡性良性腫瘤作用。是以，張翼鷟教授團隊發起了此項臨床研究，意在初步探索西達本胺聯合依托泊苷膠囊在複發/難治神經母細胞瘤患者中的安全性和有效性。
研究方法
研究采用了3+3設計，在每28天周期的第1-21天每天口服固定劑量35 mg/m2依托泊苷膠囊，并聯合每周2次、遞增劑量的口服西達本胺。2個周期後有響應或疾病穩定的患者将繼續治療，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。同時，研究還進行了西達本胺的藥代動力學（PK）分析。
圖1. 3+3設計的流程圖
研究結果
研究于2022年5月至2024年3月入組複發/難治神經母細胞瘤患者共34例。中位年齡為7歲（3-18歲）。資料顯示，西達本胺的最大耐受劑量（MTD）為14 mg/m2/d每周2次，在17.5 mg/m2/d每周2次給藥時觀察到劑量限制性中性粒細胞減少症和血小闆減少症。常見的不良反應包括中性粒細胞減少症、血小闆減少、貧血和腹瀉，無治療相關死亡。
研究共在21例受試者中進行了PK分析，抽血時間點在服藥的第1周期和第3周期。分析得到西達本胺的達峰時間（Tmax）為4-8小時，半衰期（t1/2）為12-18小時。藥峰濃度（Cmax）和濃度曲線下面積（AUC）随劑量增加而增加，多次給藥後藥物無明顯蓄積。
圖2. 西達本胺兩個劑量組Cycle1、Cycle3給藥後的藥-時曲線
本研究結果顯示，在患有難治性/複發性神經母細胞瘤的兒童中，口服14 mg/m2/d西達本胺（每周2次）聯合35 mg/m2/d依托泊苷膠囊（每日1次，第1-21天）的治療方案，安全性和耐受性良好。
在所有22例可評估療效的患者中，疾病控制率接近50%。在另外12例殘留疾病負荷小或僅殘留骨病變的患者或獲得CR的患者中，觀察到部分患者獲得了較長時間的疾病穩定或持續的緩解，值得進一步深入研究。其中，1例治療後2次複發的IV期/高危神經母細胞瘤患者，經再次挽救治療後仍有左腘窩淋巴結殘留，入組本臨床研究後，複查磁共振提示左側腘窩結節強化竈較前持續縮小減少，強化程度較前減低。截至目前，疾病控制時間已達到415天，未發生疾病進展，目前仍在繼續服藥中，總生存時間已達到5年6個月。後續還需要延長随訪時間來進一步觀察這一部分患者的長期結果。
除了在神經母細胞瘤的應用，張翼𬸦教授團隊在兒童的橫紋肌樣瘤、T細胞淋巴瘤如皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、蕈樣黴菌病等疾病都有應用，取得了比較好的療效，目前正在進一步的總結經驗。
編輯：孫斐斐教授 張莉
審校：張翼鷟教授
排版：Ryland
執行：Faline
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