导 读
慢性肾脏病（CKD）患者常常会有一些不良的临床症状，如疲劳、厌食、恶心、瘙痒、感觉异常和疼痛，这些症状被统称为尿毒症症状。既往认为，这些症状与尿毒症毒素的蓄积相关。因为，这些症状往往在CKD晚期患者中出现，并在接受透析后得到改善，如果患者接受肾移植，则上述症状基本均会消失。然而，尿毒症毒素的种类繁多，目前还尚不明确究竟是哪些尿毒症毒素会导致特定的不良临床症状。如果人类可以揭开这些“凶手”的面纱，则可开发新型的靶向治疗方案，全方位改善患者的生活质量，降低死亡风险。
2024年1月22日，AJKD发布了一项CRIC研究的事后分析，该分析表明，26种尿毒症毒素与不良临床症状密切相关，此外，在多变量校正的Cox回归模型中，部分尿毒症毒素的水平与估算肾小球滤过率（eGFR）水平以及发生肾衰或死亡的风险相关。
研究设计
CRIC研究是一项针对美国成人CKD患者的前瞻性、多中心观察性研究。在2003~2008年期间，共计纳入了3939例、年龄在21~74岁，eGFR在20~70ml/min/1.73㎡的非透析CKD患者。在这些患者中，有部分患者的数据中包含尿毒症毒素水平以及尿毒症症状。本分析仅纳入尿毒症毒素水平完整，且随访信息完整（包含症状汇报数据）的CKD患者。
研究的主要终点尿毒症症状，包括疼痛、厌食、恶心、疲劳和瘙痒。次要终点为肾衰和死亡。
研究人员采用了三种方法验证尿毒症毒素与尿毒症症状之间的相关性，包括线性回归、Lasso和随机森林。最后研究人员还采用了Benjamini-Hochberg校正方法，将错误发现率(FDR)控制在5%以下。
研究结果
本分析共计纳入1761例参与CRIC研究的CKD患者。患者的平均年龄（±SD）为59±11岁，44%为女性，41%为非洲裔。平均eGFR为43±17ml/min/1.73㎡，尿蛋白肌酐比（UPCR）的中位数为133（IQR：53~674）mg/g。与未纳入本分析的其他CKD患者相比，本分析中患者的基线特征无显著差异。
分析发现，CRIC研究中最常见的尿毒症症状为疼痛（55%）、疲劳（53%）、瘙痒（45%）、感觉异常（45%），而恶心（28%）和厌食（22%）的报告较少。只有16%的参与者在基线时报告没有任何尿毒症症状。基线eGFR的CKD患者更易报告严重程度较高的尿毒症症状，或合并多种尿毒症症状（P＜0.001）。
01
与尿毒症症状相关的尿毒症毒素
经分析，共计26种尿毒症毒素与特定的尿毒症症状相关，详情请见表1。
表1 尿毒症毒素与症状之间的关系
02
尿毒症毒素与肾衰和死亡之间的关系
平均随访11±4年后，发现26种尿毒症毒素与肾衰竭和死亡之间存在显著相关性，其中有3种与肾衰呈正相关，3种呈负相关；另有8种与全因死亡风险呈正相关，6种呈负相关，具体数据请见表2。
表2 26种尿毒症毒素水平与肾衰和死亡的关系
研究讨论
现有证据表明，在非透析患者中疲劳、厌食、恶心、瘙痒、感觉异常和疼痛的负担较大，极少有患者没有上述负担。既往认为，这些不良临床症状与尿毒症毒素的蓄积密切相关，但却无法将尿毒症毒素与对应的不良临床症状进行密切联系。因此，科学家们无法开发针对CKD疲劳、厌食、恶心、瘙痒、疼痛等症状的对因性治疗方案。现有的管理方案均为对症治疗，比如疼痛症状使用镇痛药进行管理。
MDRD研究其实也讨论了非透析CKD患者与尿毒症毒素之间的关系，发现色氨酸与恶心、厌食相关，尿苷和容易疲劳以及糖类物质与食欲不振相关。然而，MDRD采用了不同的尿毒症毒素测量方案、不同的症状评估工具，因此可能与本分析中的部分结果有一定差异。然而，本分析的样本量更大，并且使用了多种统计学方法，因此可信度可能更高。
不过本研究并未纳入血液透析患者，因此本研究的结果可能不适用于血液透析患者。既往研究发现，血透患者循环中的尿毒症毒素组分和非透析CKD患者有显著差异。
总之，本分析揭示了与尿毒症症状相关的尿毒症毒素，并且提供了对因性治疗尿毒症症状的可能。未来或许有CKD患者会因此受益。
参考文献：
1. Wulczyn KE, Shafi T, Anderson A, et al. Metabolites Associated With Uremic Symptoms in Patients With CKD: Findings From the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study, American Journal of Kidney Diseases, Jan 22, 2024.
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