作者：庄丽1,2，杨玲2，李林生2，叶妱阳2，龚文平1
作者单位：1解放军总医院第八医学中心结核病医学部研究所； 2河北北方学院
通信作者：龚文平, Email：[email protected]
Mycobacterium tuberculosis: immune response, biomarkers, and therapeutic intervention
Zhuang L, Yang L, Li L, Ye Z, Gong W.
MedComm (2020)，2024 Jan 6; 5(1): e419.
doi: 10.1002/mco2.419. eCollection 2024 Jan.
PMID: 38188605
一、研究背景
结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的一种严重威胁人类生命健康的传染病。人类MTB感染的历史可以追溯到距今7000年左右的石器时代。直到1882年，德国细菌学家Robert Koch (1843-1910)发现并证明MTB是人类结核病的病原体。随后，结合卡介苗和抗生素的发明，使结核病的预防和治疗取得了重大进展。但是，根据世界卫生组织（WHO）2023年11月发布的全球结核病报告，结核病仍然是导致人类死亡的主要传染病，仅次于COVID-19。因此，结核病的预防、诊断和治疗依旧面临诸多挑战，比如缺乏更加有效的疫苗，结核潜伏感染和活动性结核病无法鉴别诊断，耐药MTB频发等。
我们的研究和先前的文献均发现结核病不仅是一种传染性疾病，更是一种免疫相关性疾病。为此，本综述拟从免疫学角度解析MTB与宿主之间的相互作用及机制（包括宿主对MTB感染的免疫应答和MTB的免疫逃逸机制）、结核病诊断方法[包括痰检、痰培养、结核菌素皮肤试验(TST)、γ -干扰素释放试验(IGRA)等]和治疗方案(多种化学药物联合化疗)，探讨生物标志物在结核病诊断和治疗中的应用价值，以及结核病的化学治疗和免疫治疗策略。我们希望通过免疫学视角，为应对结核病预防、诊断和治疗面临的挑战提供新的思路和方法，也为未来的发展方向提供潜在的可能性。
二、结核分枝杆菌-宿主相互作用的免疫学机制
人类对结核病的认识经历了3个阶段：解剖阶段、病理阶段和免疫阶段。越来越多的证据表明，结核病不仅是一种感染性疾病，也是一种免疫介导的疾病。本部分内容将从宿主和病原体相互作用的角度出发，探究宿主对MTB感染的免疫应答机制（图1）及MTB所采用的免疫逃逸策略（图2）（由于篇幅过长，具体的内容请您参阅原文）。
图1 抗结核分枝杆菌感染的免疫应答机制图
图2 结核分枝杆菌的免疫逃逸机制图
三、结核病诊断和治疗的生物标志物
目前，结核病仍然是全球重要的传染病负担，特别是在发展中国家和极不发达地区。因此，结核病的早期诊断和治疗对于降低结核病的发病率和死亡率至关重要。然而，目前可用的诊断技术不足以实现对结核病的有效、快速和准确诊断。因此，迫切需要一种简单、高灵敏度和高特异度的诊断方法。本章重点介绍了目前多组学生物标志物在结核病早期诊断和治疗中的应用，为寻找新的生物标志物和抗结核药物提供了新的方向和途径。然而，针对这些潜在生物标志物的研究还处于临床前研究阶段，目前还没有普遍适用的诊断和治疗结核病的生物标志物，需要进一步的临床验证。尽管如此，这些新的探索性研究依旧为推进结核病诊断的准确性和治疗的有效性提供了希望。表1列举了目前处于临床研究阶段的结核病诊断和治疗生物标志物。
表1 目前处于研究阶段的结核病诊断和治疗生物标志物
四、结核病的治疗干预策略
自1882年确定MTB为致病因子以来，其预防、诊断和治疗取得了重大进展。近年来，由于抗结核药物的发展，以及卫生条件和生活条件的改善，结核病的发病率和死亡率有所下降。然而，耐药菌株、免疫抑制剂、药物成瘾、贫困和人口流动等因素恶化了结核病疫情。在结核病治疗策略方面，首要措施是有效预防。目前，结核病唯一可用的疫苗是卡介苗，但其有效性有限，尤其是在成年人中。其次，要实现有效、快速、准确的结核病诊断，目前缺乏有效的方法来区分结核潜伏感染和活动性结核病，这导致了结核病治疗的延迟和潜在的再激活。最后，采用有效的治疗方法至关重要。多种抗结核药物联合应用是治疗结核病的主要方法。然而，长期使用多种药物会导致毒性、患者依从性差及耐药性的出现。此外，不适当的抗生素管理和患者的依从性问题显著增加了耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的病例。所有这些因素都使结核病的预防和控制更具挑战性。因此，迫切需要寻找新的抗结核药物，提高结核病的诊断能力，开发新型结核病疫苗。随着生物信息学和免疫学的快速发展，新的结核病治疗方法备受关注。其中，MTB特异性免疫治疗的发展可以有效调节针对结核病的免疫反应，为综合治疗和在高危人群中更有效的预防和干预提供了新的途径。
五、挑战与前景
结核病是一种严重危害全球人类健康的传染性疾病，也是世界范围内单一传染性疾病导致死亡的主要原因。免疫系统在人类防御MTB入侵中起着至关重要的作用，这种关系已经被认识了几个世纪。随着全球经济和科学知识的进步，以免疫为基础的抗结核方法引起了人们的关注，并取得了一定的进展。然而，这些方法也面临着一定的挑战。在本综述的最后一部分，我们将深入探讨结核病在预防、诊断和治疗方面的具体挑战和机遇(图3)。