「神藥」二甲雙胍或将再添新用途。
2023 年 3 月 6 日，一篇來自美國明尼蘇達大學、約翰霍普金斯大學等機構的聯合研究發表于柳葉刀旗下預印本平台 SSRN。
這項多中心、四盲、平行随機 III 期臨床試驗證明，在新冠感染早期服用二甲雙胍，可使新冠後遺症的風險降低 42%；如果在症狀出現後 4 天内開始服用二甲雙胍，則能進一步使新冠後遺症發生風險降低 63%。
論文截圖
多少人會出現新冠後遺症？
根據 WHO 釋出的新冠肺炎疫情後臨床病例定義，新冠後遺症被定義為：SARS-CoV-2 感染後 3 個月出現症狀，最短持續 2 個月，且無法用其他診斷來解釋者。
Nature 曾發文指出，有高達兩百餘種複雜症狀在新冠治愈後仍困擾患者。而根據哈佛公共衛生學院的一項研究，4 萬多名納入研究的患者涉及極度疲憊（58%）、頭痛（44%）、注意力障礙（27%）、脫發（25%）、呼吸障礙（24%）等 50 餘種主要症狀[1]。
在 Omicron 流行前，The Lancet 釋出的一項荷蘭大型研究資料顯示，每 8 名感染新冠肺炎的成年人中即有一人會出現新冠後遺症[2]。
2022 年 10 月，一項由世界衛生組織牽頭、全球醫學科學家合作的研究，完成了目前最大規模的新冠後遺症研究，對 22 個國家共 120 萬新冠确診患者自我報告的随訪情況，結合全球新冠感染資料進行分析。
結果顯示，在有症狀的新冠感染 3 個月後，3 個自我報告的後遺症症狀群中，仍有至少 1 個後遺症表現的比例為 6.2%。其中 3.7% 的患者報告了持續性的呼吸問題，3.2% 為持續性疲勞合并身體疼痛或情緒異常，2.2% 有認知水準異常。
同時，研究還表明，感染 3 個月時，新冠住院患者仍有後遺症者達 27.5%，而非住院患者則僅有 5.7%，而 ICU 監護患者的後遺症更為嚴重，3 個月時高達 43.1%。
不同類型患者資料對比 圖源：文獻 1
如何治療新冠後遺症？
曾有統計顯示[3]，截至 2021 年 7 月 28 日，全球範圍共有來自 22 個國家的 59 項關于新冠後遺症的研究在臨床試驗管理機構注冊，這些研究囊括了新冠後遺症的呼吸系統症狀、疲勞、認知障礙、頭痛、嗅覺障礙等多個領域，研究的治療手段也包括藥物治療、生物制劑、膳食補充劑和運動/心理治療等等。
但遺憾的是，截至目前，這些研究大部分石沉大海，僅有幾項研究的結果發表在同行評議期刊上，但依然存在受試者數量少、研究采用非盲設計等局限。
最新研究：二甲雙胍真的有效嗎？
2023 年 3 月 6 日，由明尼蘇達大學醫學院助理教授 Carolyn Bramante 上司的團隊在柳葉刀旗下預印本平台 SSRN 發表了随機、多中心、四盲平行對照 III 期研究 COVID-OUT 的長期随訪結果。
COVID-OUT 研究招募了一批30～85 歲、BMI 位于超重或肥胖範圍、近 7 天内出現新冠病毒感染症狀且近 3 天至少有一次新冠病毒檢測呈陽性的受試者，按照 1:1:1:1:1:1 比例分為 6 個小組、3 個隊列，采用安慰劑對照的形式分别檢驗在新冠病毒感染期間短期口服二甲雙胍（一種降糖藥）、氟伏沙明（一種抗抑郁藥）或伊維菌素（一種具有抗炎活性的抗寄生蟲藥物）對感染後 10 個月内新冠後遺症發病率的影響。
值得注意的是，參與試驗的受試者的特征，一定程度上也代表了最常出現新冠後遺症的人群。
其中，在研究人員重點關注的二甲雙胍組，共有 1323 名受試者最終被納入研究。
在進行了為期 10 個月的随訪後，研究人員将 1125 名至少完成 6 個月的問卷随訪的二甲雙胍隊列受試者納入最終分析。
在排除了新冠疫苗接種、合并使用其他藥物等幹擾因素後，研究發現，相比安慰劑，早期口服二甲雙胍将新冠病毒感染者在感染後 300 天内出現後遺症的風險降低了 42%（二甲雙胍組确診率 6.3% vs. 安慰劑組确診率 10.6%）。
相比之下，服用氟伏沙明（氟伏沙明組确診率 10.1% vs. 安慰劑組确診率 7.5%）或伊維菌素（伊維菌素組确診率 8% vs. 安慰劑組确診率 7.5%）對新冠後遺症的發生率并無明顯影響。
随訪至第 60/120/180/240/300 天時，二甲雙胍組和安慰劑組患者确診新冠後遺症的比例（圖源：參考資料 10）
值得注意的是，盡管研究方案中受試者隻接受了為期 6 天的二甲雙胍治療，但在 10 個月的随訪期内，二甲雙胍的保護作用随時間延長而愈發顯著。這意味着在新冠病毒感染的治療中，二甲雙胍因療程較短而可以使更多患者堅持服藥。
二甲雙胍組（藍色）與安慰劑組（橙色）患者确診新冠後遺症的累計比例（圖源：參考資料 10）
目前，這項研究為預印本發表，仍在同行評議中，如果能夠正式發表，将成為迄今為止針對新冠後遺症治療的最具影響力的成果之一。
美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute）教授、著名醫學媒體 Medscape 總主編 Eric J. Topol 曾在自己的部落格中表示[11]，這項研究的結果是「令人興奮的」。
Eric 認為，盡管目前暫時沒有其他資料重複這一結果，但目前這一研究資料已經「足夠在臨床實踐中推薦二甲雙胍」。
「我的觀點是肯定的，因為服用二甲雙胍 2 周的副作用風險幾乎為零（無論是試驗本身還是長期使用二甲雙胍數十年的豐富經驗）而且成本非常低。」Eric 說，「我不會輕易使用『突破』一詞。但在目前的二甲雙胍随機試驗中看到如此顯着的益處，并考慮到它的安全性和低成本，我認為這是突破性的。換句話說，除非有完全相反的資料出現，否則，如果我感染新冠，我會按照本試驗中使用的劑量服用二甲雙胍 2 周。」
不過，在更廣泛應用于臨床之前，進一步驗證研究結果并确定最适合二甲雙胍治療的人群仍十分重要。如對于腎功能不全、服用某些藥物或需要接受有創醫療操作的患者，短期服用二甲雙胍也會引起乳酸酸中毒等風險。（策劃：z_popeye ｜監制：gyozua）
緻謝：本文經遺傳學博士、藥物研發科學家 周葉斌 專業稽核
題圖來源：視覺中國
本文作者：方婧玉
參考資料：
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[10]Bramante C, Buse J, Liebovitz D, et al. Outpatient Treatment of COVID-19 and the Development of Long COVID Over 10 Months: A Multi-Center, Quadruple-Blind, Parallel Group Randomized Phase 3 Trial. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=4375620 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.4375620
[11]Eric Topol. A break from Covid waves and a breakthrough for preventing Long Covid. Ground Truths——A Substack from Eric Topol. https://erictopol.substack.com/p/a-break-from-covid-waves-and-a-breakthrough
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