《柳葉刀》重磅綜述：肺結節惡變幾率有多大？發現肺結節應該怎麼辦？

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性惡性良性腫瘤之一。篩查與早診早治是降低所有人群肺癌死亡率的有效措施。近日，《柳葉刀》（THE LANCET）發表年度重磅綜述，圍繞肺癌篩查裡程碑式臨床試驗、篩查獲益人群的選擇、肺結節患者的管理、篩查成本效益等展開詳細闡述。

截圖來源：THE LANCET

肺癌篩查裡程碑式研究：NLST

胸部X線（CXR）篩查是最早用于肺癌篩查的檢查方式之一，但是20世紀70年代關于CXR±痰細胞學篩查的早期研究并未能證明該方法能降低肺癌特異性死亡的發生率。美國國立肺篩查試驗（NLST）是首個采用随機對照試驗設計的大規模篩查研究，也是首個取得陽性結果的篩查研究。在NLST中，共有26722例肺癌高風險受試者接受低劑量螺旋CT（LDCT）篩查，26732例肺癌高風險受試者接受CXR篩查。

該研究的結果證明，LDCT組肺癌檢出率要高于CXR組（RR=1.13；95%CI=1.03~1.23）。與每年接受CXR篩查相比，接受LDCT篩查的受試者肺癌死亡率相對降低20%，全因死亡率降低6.7%，風險降低的絕對值為62例癌症相關死亡/10萬人-年。總體而言，每用LDCT篩查320例肺癌高風險受試者，就可以預防1例肺癌相關死亡事件。

肺癌高風險因素有哪些？

目前普遍認為，肺癌高風險人群有必要接受肺癌篩查。需要指出的是，NLST研究中納入的肺癌高風險人群标準為年齡55~74歲、有至少30包年（每天吸煙的包數×吸煙年數）的吸煙史（目前吸煙或戒煙時間在15年之内）。目前NLST中對于高風險人群的判斷标準同樣已經被應用于多個國家的肺癌篩查指南中（不同指南可能存在微小差異）。而美國預防服務工作組（USPSTF）則擴大了肺癌高風險人群的界定标準，覆寫了50~80歲、吸煙史至少20包年的人群。

那麼從未吸煙的人群是否需要接受肺癌篩查呢？綜述指出，全球至少有四分之一的肺癌患者在患病前從未吸煙。其中，南亞地區從不吸煙的女性肺癌患病率最高（83%罹患肺癌的女性從未吸煙），其次是東亞（61%），美國僅15%罹患肺癌的女性從未吸煙。

值得關注的是，一項針對亞洲篩查隊列的分析研究顯示，從不吸煙人群的肺癌發病率可能并不遠低于吸煙人群。不過也有人提出，在從未吸煙的人群（如亞洲女性）中診斷出的肺癌相當大一部分可能與過度診斷有關（即相關結節并不會引起症狀或死亡）。總體而言，除年齡、吸煙史外，肺癌篩查人群的選擇還應考慮職業和環境風險因素，如氡、石棉、鉻、砷和空氣污染暴露。

圖檔來源：123RF

肺結節惡性進展的可能性

LDCT篩查造成的潛在生理/心理傷害主要與非特異性肺結節以及其他偶發疾病相關。此外，肺癌篩查也為評估慢性阻塞性肺病和心血管疾病提供了機會。目前針對篩查發現的肺結節的評估主要基于其大小、形态、位置以及随時間變化的程度。需要強調的是，結節的大小和生長快慢是其惡性程度最重要的預測因素。結節可以是實性結節、純毛玻璃（或非實性）結節，或部分實性結節。其中，靠近胸膜的結節通常為良性，囊性空腔壁内或與囊性空腔接觸的不規則結節可能為癌變結節。

通過篩查發現的許多結節可能會發生鈣化，若鈣化模式為中央型、彌散型、層狀或爆米花樣，則不需要進行額外評估；單純毛玻璃樣衰減的結節通常更有可能為原位腺癌；邊界不規則、分葉狀或毛刺狀的結節比邊界光滑的結節更可能發生惡變。此外，毛玻璃樣病變若進展出實體結構也同樣需謹慎對待，并應及時進行評估。

總體而言，LDCT相關篩查研究的資料顯示，直徑＜5 mm的結節整體惡變的可能性為0~1%；直徑5 mm~10 mm的結節為6%~28%；直徑11 mm~20 mm的結節為33%~64%；直徑＞20 mm的結節為64%~82%。

篩查發現肺結節應該怎麼辦？

通過篩查發現肺結節的患者，需接受肺功能評估（如局部灌注掃描和/或肺負荷試驗）。此外，這部分患者還需在風險分層（基于高齡、既往癌症史、吸煙持續時間和吸煙量、戒煙年數、合并慢性阻塞性肺病、石棉暴露等因素）的基礎上進行癌變可能性評估以及手術風險評估。臨床醫師應選擇合适的幹預政策進行管理，如緊密監測、通過其他手段進一步診斷（如PET-CT）或直接進行手術。

若篩查發現受試者具有較高的患癌風險，如活檢陽性、PET掃描陽性、随訪CT顯示結節生長，則這部分受試者有必要接受手術治療，并通過手術可進一步診斷并明确治療方案。通常而言手術風險取決于結節是否為惡性。若冷凍切片發現結節為良性，則受試者需要接受楔形切除（手術死亡率為0.5%）。如果手術發現結節為惡性，受試者将需要接受肺葉切除以及淋巴結清掃（手術死亡率約為1%~4%）。

LDCT篩查相關觀察性研究以及随機對照研究的結果顯示，LDCT篩查可檢出許多無臨床意義的結節（絕大多數都是良性的）。受試者可能需要對這些結節進行長期随訪檢測，而這可能造成長期焦慮以及過多的輻射暴露。是以，LDCT的成本效益特征也已經成為了目前的關注重點。綜述指出，不同人群肺癌篩查的成本效益特征不同。此外，篩查納入人群、篩查間隔、戒煙幹預情況等的不同将對肺癌篩查的成本效益帶來顯著影響。未來個性化篩查間隔、風險分層政策的選擇或能顯著改善肺癌篩查的成本效益。

小 結

總體而言，目前LDCT已被證明是肺癌有效的篩查手段。NLST研究的結論提示LDCT篩查對于年齡55~74歲、有至少30年包的吸煙史（目前吸煙或戒煙時間在15年之内）的人群都是有益的。

綜述強調，戒煙是降低肺癌相關死亡率最有效的幹預措施，肺癌篩查為支援個體戒煙提供了許多機會。此外，人工智能技術（如影像學輔助診斷、影像重構技術等）以及生物标志物（如microRNA、癌症相關抗原、ctDNA、DNA甲基化、循環蛋白标志物等）等的前沿探索也有望為肺癌篩查帶來新的有效手段。

參考資料

[1] Scott J Adams, et al. Lung cancer screening. THE LANCET, doi: 10.1016/S0140-6736(22)01694-4