2022 年 3 月 31 日，一篇題為Safety, tolerability and viral kinetics during SARS-CoV-2 human challenge的論文正式上線Nature Medicine，公布了全球首個新冠人體挑戰試驗的結果。
此前 2 月 1 日，這篇論文曾以預印本的形式上線Nature Portfolio Journal，兩個月後的現在，已經正式見刊。
Nature Medicine截圖
這項研究給 34 位未感染過新冠也未接種過疫苗的健康年輕人，「接種」了接近于原始新冠病毒的病毒株。
論文解釋道，這是為了探究低風險人群感染病毒的詳細過程，為無症狀或輕症感染者驅動的社群傳播提供參考。同時，也能對病毒動力學、免疫反應、傳播動态和病毒脫落等名額進行精确的測量。
根據此前公布的資訊，這項研究由倫敦帝國學院、倫敦皇家自由國民健康服務基金會和 hVIVO 公司共同合作，英國政府還為此提供了 3360 萬英鎊（約合人民币 3 億）的資金支援。
據倫敦旗幟晚報 2021 年報道，研究團隊為每一名志願者支付了 4500 英鎊的報酬，折合人民币約 37500 元。
研究結果講了什麼？
試驗結果來自 34 位 18～29 歲的健康年輕人，他們沒有得過新冠也沒有打過疫苗。
2021 年初，研究人員通過鼻内滴劑給這些受試者「接種」了接近于原始新冠病毒的病毒株。計劃讓受試者在接種後被隔離至少 14 天，直到他們符合病毒學出院标準，并随訪 1 年，以評估長期症狀，包括嗅覺障礙和神經功能障礙等。
研究人員精心設計了試驗的病毒劑量。
曾有研究對流感等其他呼吸道感染性疾病進行人體挑戰試驗，但因為大部分人都已經被感染過這些病毒，有抵抗力，是以試驗所用的病毒劑量比較高。但是，在這一次人體挑戰試驗中，面對新冠病毒，受試者們幾乎是一張白紙，是以研究人員選擇的劑量并不高，計劃通過這個劑量讓 50～70% 的人被感染。
在接受病毒後，每個受試者都呆在有負壓的單獨房間裡，保證病毒不會傳播。最終，34 名受試者中有 18 人确認感染了新冠，占比達到 53%。
圖源：參考文獻
在這被感染的 18 個人中，研究人員又觀察到了什麼？
首先，研究追蹤了病毒的複制過程。結果發現，在被感染的受試者中：
- 通過 qPCR 定量檢測病毒，咽拭子中最早可在接種後 40 小時（約 1.67 天）檢出，而鼻拭子中最早在接種後 58 小時（約 2.4 天）檢出；
- 咽拭子中病毒載量在感染後 4.7 天達到峰值，而鼻拭子則在 6.2 天達到峰值，但是鼻拭子的峰值病毒載量水準高于咽拭子，這也印證了核酸檢測從鼻咽部取樣是有道理的；
- 感染者存在活病毒的時間和快速抗原陽性的時間基本一緻，說明抗原測試可以用來診斷一個人是否有傳染性，也可以幫助決定什麼時候解除隔離。
有趣的是，到了預計結束的 14 天時，部分受試者的核酸檢測依然呈陽性，隻好又多待了 5 天。到了 28 天後，還有 33% 和 11% 的人在喉嚨和鼻咽裡檢測到核酸陽性。不過，感染者在接觸病毒後平均 10.2 天之後已不具有感染性。
第二，是對感染者産生抗體的監測，研究人員在「接種」病毒後第 14 天和第 28 天收集了感染者血清，結果發現：
- 中和抗體 14 天到達 425，但 28 天時又翻了一倍到 864。
- S 蛋白的 IgG 抗體在 14 天和 28 天時為 193 和 1549。
這樣看來，中和抗體可能在感染後 28 天達到峰值。
第三，研究人員關注了感染者的症狀，結果發現：
- 89% 感染了病毒的人出現症狀，所有感染者的症狀均為輕度到中度，感染部位局限局限于上呼吸道，未出現肺部變化。但病毒載量與症狀嚴重程度之間沒有定量相關性，即使在無症狀感染者中病毒載量也很高。
- 16 名感染者出現症狀的時間集中在檢測到病毒感染後的 2～4 天；
- 12 名感染者出現了一定程度的嗅覺障礙。感染後半年，仍有 5 個人反映嗅覺未完全恢複，但程度比較輕。
一項争議不斷的試驗
事實上，新冠人體挑戰試驗，早在疫情之初就已經出現在了大衆的視野中。
2020 年 3 月 31 日，哈佛流行病學家馬克（Marc Lipsitch）在《傳染病雜志》上建議，用志願者進行「挑戰試驗」來代替傳統的疫苗 III 期實驗——即主動給志願者新冠病毒，而不是被動地等待傳染的自然發生。
馬克建議，挑選沒有被新冠病毒感染過的青壯年志願者，随機分組，一半打疫苗，另一半打安慰劑。然後讓這些志願者接觸新冠病毒，以此來觀察疫苗能提供怎樣的保護。所有這些志願者都是在隔離環境裡接受試驗，并且保證萬一病重有最好的醫療條件。
人體挑戰試驗主要有兩個優點。
第一，出結果的速度要比正常臨床 III 期試驗快得多，對于當時的世界來說，急需一款有效的新冠疫苗來拯救生命；
第二，人體挑戰試驗隻需要幾十到百人左右進行試驗，不需要像臨床 III 期試驗招募數百數千人。
但是，這個想法從誕生之初就一直伴随着争議——給健康人主動感染新冠病毒，這真的符合醫學倫理嗎？
對此，最初提出建議的馬克教授認為，其實社會上已有類似的行為。比如救火員沖入燃燒的樓房中，或者親戚給親人捐贈活體器官，或者健康的志願者參加疫苗的毒性實驗，這些情況對他們都有已知的風險，都沒有益處。
2020 年 5 月 10 日，WHO 針對新冠病毒疫苗的 HCT 出台專門檔案，表示在道義上支援 HCT，并提出一些倫理上可接受的關鍵标準。
WHO 認為，精心設計的 HCT 不僅可以加速新冠疫苗的研發，還可以使最終廣泛接種的疫苗可能更加有效。（Well designed challenge studies might thus not only accelerate COVID-19 vaccine developmen, but also make it more likely that the vaccines ultimately deployed are more effective）
伴随着一路争議，2021 年 2 月 17 日，倫敦帝國理工學院正式釋出新冠病毒人體試驗資訊，公開招募志願者主動感染新冠病毒。
圖源：UKcovidchallenge 官網截圖
根據預印本論文資訊，這一全球首個新冠人體挑戰試驗研究方案已獲得英國衛生研究局特設專家倫理委員會的認可，并從所有志願者處獲得了書面知情同意書，研究全程由試驗指導委員會 (TSC) 監督，并得到獨立資料和安全監測委員會 (DSMB) 的建議。
下一步：或将進行 Delta 人體挑戰試驗
新冠疫情已經持續了兩年多。在這兩年時間裡，人類擁有了多款新冠疫苗，也經曆 Delta、Omicron 帶來的變數。
那麼，這項新冠人體挑戰試驗，對于現在的疫情來說，究竟能給我們帶來哪些意義？
試驗的研究人員表示，這項研究的成功，為檢測治療效果、疫苗效果和病毒變異情況提供了一種政策，同時還可能有助于科學家了解為什麼一些人的免疫防禦會被新冠病毒破壞，而另一些人不會。
對于批評此試驗的觀點，該研究的聯合研究員 Peter Openshaw（ICL 的呼吸内科醫生和免疫學家）表示：「不做這些研究難道就是合乎道德的嗎？需要承認的是，我們通過這項研究獲得了獨特的見解。」
研究人員們正在計劃下一步行動，希望在春季使用标準化的 Delta 毒株進行人體挑戰研究。
「這是一項非常重要的工作，」約翰霍普金斯大學公共衛生學院的傳染病流行病學家 David Dowdy 說，「沒有其他任何一項研究，能夠同時追蹤一個已知感染時間的病例的症狀和免疫學。」
參與試驗的 hVIVO 公司首席科學官 Andrew Catchpole 博士說：「這項研究為健康年輕人感染新冠的進展提供了寶貴的見解。重要的是，該研究表明，新冠人體挑戰研究是安全的，志願者耐受性良好，沒有嚴重症狀，也沒有嚴重不良事件。」
「英國新冠人體挑戰試驗，最重要的意義是證明了這個試驗是安全可行的。」微網誌醫療領域知名部落客 @翟醫師 告訴丁香園，「目前新冠疫苗的三期臨床試驗都是幾萬人的大樣本，至少也要幾千人參加，耗時數月倒數年。而做疫苗人體挑戰試驗則根本不需要這麼大的樣本，也不需要很長時間。」
翟醫師提到，2016 年，經美國 FDA 準許上市的霍亂疫苗 Vaxchora 同樣采用人體挑戰試驗開發：68 名 Vaxchora 接受者和 66 名安慰劑接受者通過口服霍亂弧菌進行挑戰。在接種疫苗 10 天後受到挑戰的人中，Vaxchora 的效力為 90%，在接種疫苗 3 個月後受到挑戰的人中，Vaxchora 的效力為 80%。試驗結果公布後，Vaxchora 順利獲批。
而對于新冠疫情，即使我們現在已經有了多款疫苗的廣泛應用，但未來仍有極大可能面臨新的突變株的挑戰。
「即使到現在，我們對新冠的認識還有不一緻，不對的地方，例如潛伏期長短，感染後多久還有傳染性，快速抗原檢測的意義等等。」翟醫師說，「新冠疫情目前還看不到終點，還可能需要新的疫苗，人體挑戰對快速研發疫苗的作用不容錯過。」（策劃：地貓、z_popeye；監制：gyouza）
緻謝：感謝 生物醫學博士及美國執業醫生 @阿司匹林 42195 米、微網誌醫療領域知名部落客 @翟醫師 對本文做出的貢獻
本文經 中國疾控中心病原生物學博士 雷娜 專業稽核
題圖來源：視覺中國
參考資料：Killingley B, Mann A, Kalinova M, et al. Safety, tolerability and viral kinetics during SARS-CoV-2 human challenge[J]. 2022.