新冠大流行結束不可能單靠藥物的力量來實作，但藥物在很多場合都是必不可缺的撲滅疫情的“利器”。
撰文 | 方婧玉
來源 | “醫學界”公衆号
被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》後，新冠抗病毒口服藥Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）引起廣泛關注。
該藥已獲得國家藥監局應急附條件準許，用于治療成人伴有進展為重症高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者。它取代了前幾版診療方案的幹擾素等試驗性抗病毒藥物。
3月29日晚，深圳第三人民醫院傳出消息，小規模臨床試驗初步顯示其療效确切。
該院國家感染病臨床研究中心盧洪洲教授團隊對24例新冠患者使用該藥。用藥5天，受試者的相關名額接近出院标準。
截至目前，Paxlovid在中國獲批，還不滿2個月，但已在多地投入使用。
3月17日，2.12萬盒Paxlovid經上海外高橋保稅區海關驗放後，辦結全部進口通關手續，被運往全國抗疫一線。
3天後，上海市公共衛生臨床中心收到上藥控股調撥的1000盒Paxlovid。這是Paxlovid自獲批以來首次抵達抗疫一線。此後，在吉林省疫情防控工作新聞釋出會上，吉林省衛健委副主任張力表示，已收到國家配置設定的10000盒Paxlovid，除去40%預留儲備量外，已全數劃撥至吉林省各地，由市州結合本地各醫院救治工作需要，配置設定到各定點醫院，以保證各地臨床治療需求得到最大滿足。
在疫情多地反彈、奧密克戎BA.2變異株為全國防疫工作帶來嚴峻挑戰的今天，Paxlovid的到來無疑是一場“及時雨”。
來自20年前的“ta”
追溯Paxlovid的研發曆程，我們要将時間表撥回20年前。
2003年，出現在中國等多個國家的嚴重急性呼吸綜合征（SARS）疫情共導緻8096人感染，774人死亡。
同年6月，德國呂貝克大學的科研團隊發現SARS的一個潛在治療靶點——冠狀病毒的3CL蛋白酶（3CLpro）。
在任何一種病毒的生命曆程中，病毒進入細胞後，都會利用細胞内的“資源”和自身基因組來表達其所需的蛋白，并利用它們推動病毒的複制、組裝、釋放等過程。
在很多情況下，宿主細胞依據病毒基因組所表達出的往往是“連體嬰兒”般的多聚蛋白。這些多聚蛋白雖然由一個個有功能的蛋白相連而成，但在被分割前都不具有任何活性。是以，很多病毒會攜帶蛋白酶來将多聚蛋白分割，以獲得其複制所需要的功能性非結構蛋白。
新冠病毒3CL蛋白酶的結構
圖：參考文獻5
而3CL蛋白酶正是這樣的一種蛋白酶：它可以将宿主表達出的病毒多聚蛋白pp1a和pp1ab裂解成病毒複制所必需的非結構蛋白，進而使病毒的複制過程順利完成。
研究人員就此設想，如果使用藥物阻斷3CL蛋白酶的活性，那麼是否就可以通過抑制病毒功能性非結構蛋白的形成而幹擾病毒複制呢？
2004年，SARS疫情結束。這些藥物被封存起來，直到2020年新冠大流行。
科學界再度開始尋找針對新冠病毒複制的靶點。輝瑞制藥的化學家Dafydd Owen也上司任務、“開發新冠抗病毒藥物”。
Dafydd在公司裡一向以擅長發現新的藥物靶點而聞名。但這次面對他從未涉足的領域，Dafydd決定“不走尋常路”——翻閱資料尋找已知靶點，然後通過優化設計來開發新藥。
很快，他翻出公司開發的老古董PF-00835231。不幸的是，PF-00835231本身隻能通過靜脈注射給藥。這對愈發嚴重的新冠疫情而言，似乎“有些慢”。上司也向Dafydd表示，公司的目标是開發出一款口服抗病毒藥物。
他在研究數日後，決定遵從公司的安排，但也堅持自己的目标靶點3CL蛋白酶。
經過4個月的不懈研究，Dafydd的實驗室合成了PF-07321332。它在理論上滿足口服有效、針對性強的特點。此後，它又通過了基礎的體外抗病毒研究、動物藥代動力學研究等。
2021年3月23日，輝瑞正式宣布開展PF-07321332的I期臨床試驗。這距離Dafydd的3CL蛋白酶抑制劑項目立項僅僅過去了12個月。
随後根據這項研究的資料，當年12月22日，Paxlovid獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的緊急使用授權（EUA）。此時的PF-07321332終于有了正式名稱——奈瑪特韋（nirmatrelvir）。
而Paxlovid也擁有了姓名：奈瑪特韋片/利托那韋片。
靠療效說話，
Paxlovid赢得多國監管部門青睐
在很長一段時間内，全球各國治療新冠肺炎所使用的藥物以新冠病毒中和抗體為主。此類藥物來自于新冠病毒感染者的恢複期血漿，經提純、修飾等步驟制成。
盡管它們在臨床展現出一定療效，但面對着德爾塔、奧密克戎等變異株沖擊，新冠病毒中和抗體的耐藥率也大幅增加。在美國，由于衛生部門監測到的病毒耐藥率不斷攀升，2022年1月24日，FDA暫停兩款新冠病毒中和抗體“雞尾酒”在美國境内的使用。
另一些在部分國家/地區獲得準許的抗病毒藥物，遭到“療效質疑”。例如早于2020年5月1日獲得EUA的瑞德西韋（remdesivir），曾在早期臨床研究中被視為“人民的希望”，但随後的大規模臨床研究卻證明療效甚微，僅可略微縮短非重症患者的病程，對重症率和死亡率等關鍵名額毫無影響。
另一款獲得日本監管部門認可并在當地大規模使用的抗病毒藥物法維拉韋（favipiravir，又稱“法匹拉韋”），也在臨床研究中屢次折戟，生産企業拓展該藥市場的想法也被迫一再擱置。
Paxlovid在德爾塔和奧密克戎侵襲下，在臨床試驗中對具有重症高風險的新冠肺炎患者依然有着可靠的療效。
在輝瑞公司向監管部門送出上市申請時所使用的EPIC-HR研究中，相對于安慰劑，患者出現症狀後5日内服藥，Paxlovid可将具有重症高風險的新冠肺炎患者進展為重症新冠肺炎或死亡的機率降低87.8%。如果患者在出現症狀後72小時内服藥，進展為重症或死亡的機率降低88.9%。此外，Paxlovid的安全性良好，不良反應特征與安慰劑相似。
值得注意的是，在EPIC-HR研究中，98%的入組患者感染了德爾塔變異株，這一比例在抗病毒藥物臨床研究中是前所未有的。新冠病毒中和抗體的臨床研究中一般甚少納入德爾塔變異株感染者。莫努匹韋（molnupiravir）的研究僅納入了58%的德爾塔感染者。該研究中Paxlovid對德爾塔變異株的療效也和體外研究中其對絕大部分新冠病毒變異株（包括德爾塔和奧密克戎變異株）有效的結果是完全一緻的。
當患者在出現症狀後5日内服藥時，Paxlovid相對于安慰劑可将高風險患者進展為重症新冠肺炎或死亡的機率降低達87.8% 圖：參考文獻6
基于這些臨床試驗資料，Paxlovid分别于2021年12月22日和2022年1月28日獲得美國和歐洲監管部門的EUA，并于2022年2月11日在中國附條件獲批上市。
由于Paxlovid在疫情關鍵期間為歐美國家提供“及時雨”，藥品監管部門對Paxlovid也是贊譽有加。
歐盟衛生事務專員Stella Kyriakides将Paxlovid形容為歐盟“繼疫苗之後的第二道防線”，并表示“Paxlovid是我們所準許的新冠療法中第一款可在家服用的口服抗病毒藥物，它可能會對重症新冠肺炎高風險患者（的治療）帶來重大影響”。
Paxlovid對疫情的影響，或将不僅局限于歐美。2021年11月16日，輝瑞宣布，與藥品專利池組織（Medicines Patent Pool, MPP）簽署協定，在新冠大流行期間臨時将藥物專利無償授權給MPP許可的仿制藥企業，并同意讓這些仿制藥在95個中低收入國家和地區自由銷售。獲得主流監管部門許可後，MPP也授權了多家企業，包括中國的複星醫藥、上海迪賽諾、華海藥業、普洛藥業、九洲藥業生産口服制劑和/或原料藥。
Paxlovid會是全球疫情的“救星”嗎？
答案毋庸置疑。
首先，在Paxlovid應用中受益最大的，是那些新冠疫情失控導緻醫療資源受擠兌嚴重、正常的醫療工作乃至群眾日常生活都受到嚴重影響的地區。
在這些地區，Paxlovid的廣泛應用可大大降低高危人群進展為重症、入住ICU甚至死亡的機率，緩解疫情對醫療系統（尤其是重症醫療服務）的壓力，避免疫情對正常的社會秩序造成更大沖擊。
其次，Paxlovid正在進行關于奧密克戎變異株的臨床研究，以及新冠病毒暴露後預防的臨床研究，這些研究一旦取得正面成果，對疫情防控無疑是巨大的好消息。
随着奧密克戎變異株在全球範圍内逐漸取代德爾塔變異株的流行，以往諸多針對新冠病毒原始株或德爾塔變異株有一定療效的抗病毒藥物，正面臨嚴重的耐藥性威脅（如前所述，新冠病毒中和抗體的應用已經深受打擊）。
但是，由于奧密克戎變異株并不存在新的3CL蛋白酶突變，且在體外研究中對奧密克戎變異株同樣具有高度抗病毒活性，這便意味着Paxlovid将有較大幾率對奧密克戎感染者仍然有效。
由于Paxlovid關鍵臨床研究中納入的基本為德爾塔變異株感染者，且體外試驗并不能總是預測臨床情況，是以盡快确定Paxlovid在臨床環境下對奧密克戎變異株感染者的療效，将十分關鍵。
而随着輝瑞于2021年9月27日宣布正式開展一項探究Paxlovid用于新冠病毒暴露後預防的II/III期臨床研究（EPIC-PEP研究），Paxlovid在暴露後預防中的作用也開始被醫學界重視起來。在實行“動态清零”政策的國家和地區（例如大陸），新冠病毒感染者的密切接觸者的管理一直是一個重大難題，盡管大陸對新冠病毒感染者的密切接觸者有嚴密周全的醫學觀察安排，但由于存在居家隔離期間的家庭内傳播、集中隔離期間的隔離點内部傳播等風險，單純采取醫學觀察措施并不能讓我們高枕無憂。而倘若Paxlovid能在暴露後預防的臨床研究中取得突破，使用藥物對密切接觸者進行暴露後預防将可有效阻斷密切接觸者相關的二次傳播，也有助于預防高危密切接觸者出現有症狀新冠肺炎。當然，這一用途是否在現實中可行，将會與有關臨床試驗的最終結果密切相關。
綜上所述，Paxlovid确實在緩解部分地區的醫療機構擠兌、減輕各國疫情壓力等方面可能存在一定價值，但并不能就此認為Paxlovid是全球疫情的“救星”。畢竟，人類目前還沒有單靠藥物消滅過任何一種傳染病。
專利池制度，會否影響Paxlovid？
對輝瑞而言，Paxlovid進入*專利池對公司的營收影響可以忽略不計。在Paxlovid上市以後，輝瑞幾乎所有的訂單都來源于各個國家和地區政府的集中大批量采購，而對于新冠抗病毒藥物這類特殊産品，這些“預訂單”，尤其是來自于高收入國家的訂單，往往才是藥企盈利的真正來源。并且，倘若沒有MPP的這一協定，Paxlovid并不低廉的定價很難讓這些中低收入國家和地區的大部分居民負擔得起，輝瑞也難言在這部分市場中有大量盈利。
更何況，很多國家和地區都有關于重大公共衛生事件中藥品生産的“專利強制許可”相關法規，即在重大公共衛生事件發生、人民生命财産受到極大威脅而亟需藥物因專利壁壘難以獲得時，有關部門可不經過藥品專利權人同意，直接将藥物授權給特定企業生産、銷售。
在2001年美國“炭疽信”恐怖襲擊事件中，由于炭疽治療藥物環丙沙星的生産企業拒絕降低藥物售價，美國政府就曾威脅對該企業動用專利強制許可。該事件最終以後者讓步而告終。
這說明，如果輝瑞不采取類似MPP之類的措施在特定市場放棄Paxlovid的專利權，以新冠疫情的發展程度而言，輝瑞惹上強制許可制度相關的麻煩也并非不可能。是以對于企業而言，“退一步海闊天空”，加入MPP對自己而言未嘗不是一件好事。
産能問題，如何解決？
早在新冠疫苗上市之初，由于mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗出現産能嚴重不足的情況，全球各國針對疫苗的供應順序，曾爆發激烈的争論。
值得慶幸的是，相比于生産、質控和運輸都非常嚴苛的生物制品，Paxlovid作為一款化學藥品，在産能方面存在先天優勢。其生産門檻并不高度複雜，全球範圍内也不缺乏具有豐富化學藥品生産經驗的藥企。理論上隻要目前持有專利的輝瑞公司允許，将有大量藥企可以在較短時間内開展Paxlovid的生産工作。專利池擴充的速度之快，其實也恰好反映了這一現象的真實性。
當然，輝瑞并不需要為了擴充産能而像上面所說的那樣“大動幹戈”。因為在藥品生産領域，以代工藥品為唯一業務的醫藥定制研發生産（CDMO）型藥企（例如美國的Patheon和Catalent公司、法國的Delpharm公司）比比皆是，研發型藥企委托CDMO生産藥物本就是行業常态，CDMO也經常會為了服務更多客戶而預留充分産能。倘若有一天Paxlovid遇到了産能瓶頸，輝瑞将部分藥品訂單配置設定給CDMO生産通常即可解決問題。
美國著名CDMO公司Catalent
圖：Missouri Partnership
根據大陸（以及其他許多國家和地區）沿用的“藥品上市許可持有人”制度，單純更換藥品的生産工廠的手續較為簡單，過渡期對藥品供應的影響也相對有限，這也在一定程度上為包括Paxlovid在内的潛在急需藥品提供了政策保障。
新冠大流行結束不可能單靠藥物的力量來實作，但藥物在很多場合都是必不可缺的撲滅疫情的“利器”，這點在國内外都是如此。
可靠的藥物能得到充足供應，那麼在大面積疫苗接種、非藥物防疫政策的配合下，打赢疫情攻堅戰、堅持在最小代價下維持“動态清零”的可能性就會大大提高。
時間會加以驗證。
*藥品專利池（Medicines Patent Pool, MPP）制度是為了提高治療嚴重威脅公共衛生的疾病的藥物可及性而訂立的一種國際制度，藥物的原研企業可自願選擇将藥物加入專利池，進而許可特定藥企生産該藥物的仿制藥，并以低價在專利池所指定的低收入國家和地區内銷售，但名單由組織自行決定。新冠疫情之前，MPP主要涉及治療艾滋病、丙型肝炎、結核病等傳染性疾病的新藥。
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