兒童用藥研發難題，靠成人藥“資料外推”能解決嗎？

撰文 |吳小飛

2023年4月12日，國家藥監局藥審中心（CDE）釋出《成人用藥資料外推至兒科人群的定量方法學指導原則（試行）》（下稱《定量指導》），意在提高兒科藥物研發效率，指導業界合理應用外推方法。

藥審中心認為，由于兒藥研發存在倫理、臨床研究實際操作困難等影響因素，通過充分利用現有資料，盡量減少兒科受試人群的數量和步驟，優化研發流程，也是一種兒藥研發的政策和方法。

值得注意的是，《定量指導》隻是指導性檔案，僅供研發參考，不是法律法規，不具備強制性。實際上，早在2016年，藥審中心曾就成人用藥資料外推兒童廣泛征求社會意見，2017年5月，原國家食藥監局釋出了《成人用藥資料外推至兒科人群的技術指導原則》（下稱《指導原則》）。業界普遍認為，今年4月的《定量指導》是在《指導原則》在操作層面的補充和完善。

對于《指導原則》與《定量指導》等檔案的相繼釋出，多名業内人士對“醫學界”表示，藥審中心的官方指導，有利于規範資料外推方式，助力兒藥研發，但在具體實踐上，則需要根據不同藥品屬性來具體判斷是否具備外推條件和外推的必要性。

“資料外推這個方法在未來應該會不斷推進、不斷完善，因為基于以往兒藥研發的困境，有志于此的機構會積極嘗試新方法，探索新路徑，至于是否能被業界更廣泛推進，還需要再觀察，因為商業講究盈利，企業行為還是看回報率能有多高。”北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系主任、中國藥學會藥事管理專業委員會委員史錄文說。

圖源：銳景

兒藥研發困境難解

“兒藥研發困難是一個延續很久的全球性問題。”中國醫師協會兒科醫師分會名譽會長、資深兒科專家朱宗涵對“醫學界”說，由此導緻的兒童藥品普遍存在品種、劑型、劑量、口味等方面，很難滿足兒童多樣的用藥需求。

被媒體廣泛引用的一組資料是：目前中國約有6000多家制藥企業，僅10多家制藥企業專門生産兒童用藥；産品中涵蓋兒童藥品的制藥企業也隻有30多家；中國專門為兒童生産的藥品不足整個藥品體量的5%，90%的藥品沒有“兒童版”。

“用藥靠掰，劑量靠猜”，這是以往缺少兒童專用藥時的用藥寫照。在現實環境中，未被完全滿足的需求往往會有一些替代方案。朱宗涵介紹，在臨床上，如果藥品說明書沒有明确寫了“兒童禁用”且沒有兒童專用藥的情況下，本着治病救人的原則，對于副作用較小的藥品，兒科醫生往往會按兒童的比例折算後給藥。

上述用藥方式并不是完全沒有風險。多位受訪的兒科醫生告訴“醫學界”，兒童不是成人的縮小版，不同年齡段的兒童對藥物的耐受性和反應性不一，一般會比成人脆弱，特别是肝、腎發育尚不完善的幼兒，藥物代謝能力較低，代謝物堆積就可能産生毒性，影響健康。

緻使兒童用藥困難的因素是多樣的。朱宗涵介紹說，兒童人群遠遠小于成人群體，加上家長普遍抗拒孩子參與醫學實驗，使得兒藥臨床試驗招募受試者非常困難。此外，因為兒童群體的脆弱性，其臨床試驗的複雜性和難度也會比成人更高，“完全嚴格執行的随機對照試驗，也是違背倫理的。”

現實中也有疾病類型，不具備使用随機對照試驗這一臨床藥品試驗金标準的。一位頭部跨國藥企的罕見病事業部負責人韓瑞告訴“醫學界”，兒童群體本來就比成人少，罕見病患兒更是少之又少，根本無法招募到足夠的受試者進行試驗。

韓瑞還說，罕見病對患兒來說一般都是重大疾病，這類疾病與緻死率較高的那類疾病類似，無法開展雙盲試驗，使用安慰劑的對照組很可能因為不及時服藥而危及生命。

除了技術層面的難度，市場上兒童藥品較少更多的還與利潤較低有關。綜合多位受訪者表述，相對于數字龐大的成人藥品市場，兒童藥品市場小，門檻高，企業難以獲得預期效益，研發的積極性不高。

資料如何外推

為解決兒科藥品研發中的困難，資料外推概念被提起關注和廣泛接受。醫療界人士普遍認為，資料外推可以簡化兒科藥物的開發、解決難以招募足夠兒童受試者等問題，提高兒科藥品開發效率，助力增加兒科藥物的獲批數量。

所謂資料外推，指的是通過科學的研究方法，将已知人群的研究資訊和結論，擴充到未知人群，進而減少在未知人群中開展不必要的研究。

資料外推的概念是在1992年，由美國藥品食品管理局（FDA）在修訂聯邦藥品管理法中的兒科用藥标簽條例時提出的，1994年，被正式寫進在兒科用藥标簽條例修訂終稿。随後的十餘年間，歐洲醫藥管理局（EMA）、人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）相繼參與資料外推研究，并把這一方法納入兒科藥品臨床研究的相關指南。此次藥審中心所指的資料外推，與FDA、EMA、ICH的相關界定基本一緻。

在實際中，廣義概念的外推或已踐行多年。朱宗涵指出，醫學試驗的研究路徑從動物到人體，從成人到兒科，從兒科人群的高齡到低齡，部分實驗從國外人群拓展到國内人群，都是某種程度的外推。

朱宗涵認為，近年來因為專用藥品較少兒科人群的實際用藥、一些人為了治病偷偷在海外買藥，已是實質意義上的“資料外推”，隻是過去不用這個概念，現在更加規範、嚴謹，要求一些科學的路徑和方法。

《指導原則》将面向中國兒科人群的外推分為三種情況：1、已有中國成人資料且國外已獲批兒科人群适應證；2、有中國成人資料及國内外兒科人群參考文獻資料；3、僅有中國成人資料。

根據上述三種情況，外推模式分為“完全外推”、“部分外推”和“不進行外推”三種。以情況1為例，這種情況最易開展。研發機構需要首先評價不同區域的疾病流行病學、病因、發病機制、預後等是否存在差異。然後再評價國内外成人患者試驗資料是否存在種族差異。若有充分證據顯示上述各方面不存在顯著差異，那麼可沿用國外兒科人群的藥物臨床試驗資料至中國兒科人群，進行“完全外推”。

不過，醫療機構從業人員張慧敏、劉霭明等人撰文指出，現行的資料外推指南對某些關鍵性概念及算法描述不清，比如定性資料定量合成的方法标準不清、未明确不同群體間相似性評估需提供哪些參數，判斷相似性标準未明等。

4月12日藥審中心釋出的《定量指導》，主要針對資料外推等的具體外推政策、主要定量方法及應用場景作出了闡釋，以供研發機構做研發參考，并指導相關機構的藥品注冊。

有效嗎？安全嗎？

文獻顯示，1998年至2008年間，166個向FDA申報的兒科品種中，采用資料外推的有137個，占比為82.5%，最終獲批的有外推品種有84個。另有研究顯示，2009年至2014年有157個資料外推品種向FDA申報，采用完全資料外推占34%，部分外推的占29%，與2011年研究結果比較，完全外推品種比重上升。

在中國，藥審中心評審員耿瑩等人發表的文獻中提及，自2017年5月釋出《指導原則》以來，越來越多的研究機構采用資料外推政策申報藥品，其中以外推門檻較低的已有中國成人資料且國外已獲批兒科人群适應證為主，申報品種主要為已進口原研藥和已上市的國内仿制藥拓展至中國兒科人群。

如果在兒科藥品研發中心，資料外推更為高效便捷，這是否意味着傳統的随機對照試驗可以豁免，與後者相比，外推後獲批的藥品是否同等安全有效呢？

中外藥審機構均強調了資料外推的前提：必須基于成人與兒科人群間具有相同病理生理、相同的藥物代謝過程以及相似的量效反應。這種相似性的證明和證僞，可以通過一定的模型，參照已有的文獻資料、真實世界資料以及藥物代謝動力學試驗、橋接試驗等來完成。

“片面把資料外推了解為申報流程或申報要求的‘簡化’是錯誤的。”耿瑩等人強調，資料外推不能簡單的等同于兒童臨床試驗的豁免，在用資料外推政策申報藥品時，所需準備的臨床資料同樣需要全面和充分，需要真實、有效且充分的證據去證明外推的有效性和安全性。

就安全性上，行業人士的看法并不完全一緻。“資料外推一般比臨床試驗更安全些，前者已經在人體上進行充分試驗，并有廣泛的真實世界資料，缺少的可能是部分兒童臨床資料，後者完全是新的東西。”山東達因海洋生物制藥股份有限公司研發中心總經理何淑旺說，達因生物是國内兒童專用藥生産企業。

韓瑞則認為，兒童不是成人的縮小版，資料外推還是需要很強的理論依據、限定條件及參數名額的。因為兒童是脆弱人群，更加講究用藥的安全性，成人有一些資料，或者成人那裡證明安全的，未必在兒童上是安全的，“我覺得在這個探索上應該更加謹慎，臨床上需要更加謹慎和全面的評估。”

不過，對于韓瑞的擔心，朱宗涵表示，“資料外推一般會考慮那些對年齡體重敏感度較低，副作用較小，比如抗生素類、抗病毒類等”。被廣泛應用的案例有非甾體類解熱鎮痛藥物布洛芬、治療哮喘的丙酸氟替卡松吸入氣霧劑。

行業人士的共識為，随機對照試驗依舊是藥品臨床實驗中被廣泛接受的金标準，成人用藥資料是資料外推開展的基礎。

“不同的研究方法有各自的研究方式和适用的條件，不能簡單的比較優劣，隻能說是否在某一特定情況下，那種更适合，兩者不是非此即彼的關系，‘黑貓白貓，抓到老鼠就是好貓’。”史錄文說。

此外，對于以資料外推政策申報的藥品，CDE還強調，任何外推的結論都存在局限性， 需要通過臨床研究和/或臨床實踐進行科學驗證，研發機構應該提出減低不确定性和風險的政策。對于難以在上市前知曉的不确定性和風險，則需要制定上市後研究計劃，長期随訪，進行上市後監測。

技術之外的難題

據了解，業界普遍認為《指導原則》和《定量指導》對兒藥研發是一種利好資訊，有助于企業解決因受試者不足而無法進行臨床試驗等問題，但在具體實踐上并不會因為研發方法的拓寬而盲目申報，而是根據既有産品研發難度和預期市場容量進行選擇。

2022年底，韓瑞所在企業的一款罕見病藥品的适應人群從8歲以上擴充到2歲以上。韓瑞了解到，該藥品在中國拓展适應證的申報是其全球行動中的一部分，“我們是先在FDA和歐盟獲批，然後才是中國市場。”

韓瑞介紹，該藥品在中國申報拓展适應證時，與藥審中心進行了多輪磋商，雙方交流的議題包括在中國是否有拓展适應證的必要性，以及是否需要再開展上市後研究，“整個流程還算比較順利”。

韓瑞認為，藥品申報成功離不開該企業強大的患者資料。據其介紹，該公司建立了全球患者注冊登記系統，該系統涵蓋了全球範圍内的患者資料，“藥品申報擴齡之前，我們已經擁有除中國以外的2到7歲的患者的真實世界資料。”

“罕見病沒有開展随機雙盲試驗的條件，資料外推是企業會積極嘗試的一種方式，利好政策更多的關注到了未被滿足的用藥需求，比如罕見病、兒科急症或者重大疾病。”韓瑞說。

何淑旺則介紹說，目前，達因藥業尚無一款藥品采用資料外推政策。據了解，該公司産品有常見的兒童用維生素補充劑、抗過敏藥、退燒陣痛藥以及兒童保健藥等。

究其原因，何淑旺解釋說，目前他們的産品線及短期市場布局，尚不需要使用資料外推政策來申報新藥或拓展适應證，“未來如果有需要我們會考慮外推政策的”。

對于上述市場行為，史錄文分析，因為罕見病大部分無法治愈，治療手段寥寥，現實需求的迫切性使得企業對于新方法的積極性比較高。對于兒科常見病，雖然很多沒有專用藥，但臨床的替代方案很多，企業去投入精力來研發新藥未必優于現有治療方案，而且還需投入大量人力物力，面臨研發一些風險和壓力，“吃力不讨好，或者投資彙報率比較低的事，企業是沒有積極性的”。

“中國近年來給兒童藥研發的利好政策已經很多了，審批部門的從業人員已經很努力了，但兒科人群的用藥需求依然未被充分滿足，症結不在于技術上是否困難或審批是否便利，而在于企業能否盈利。”韓瑞說。

韓瑞希望，對于未被充分滿足的用藥需求，尤其是小衆的藥品市場，職能部門應該從經濟學的角度，允許企業量價挂鈎，給予藥企一定的利潤空間，以刺激企業研發的積極性。“如果對于小衆藥品的較高定價，要麼不允許進入醫保目錄，要麼集采低價者競标，不考慮企業的研發成本和經濟效益，企業很難在這一領域有持續的積極性。”

（應受訪者要求，韓瑞為化名）

指導專家

史錄文北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系主任、中國藥學會藥事管理專業委員會委員

朱宗涵中國醫師協會兒科醫師分會名譽會長

何淑旺山東達因海洋生物制藥股份有限公司研發中心總經理

參考文獻：

1.《成人用藥資料外推至兒科人群的定量方法學指導原則（試行）》；

2.《總局關于釋出成人用藥資料外推至兒科人群的技術指導原則的通告》（2017年第79号）；

3.成人資料外推至兒科人群探讨_劉露；

4.成人用藥資料外推至兒科人群的科學決策過程和法規依據研究進展分析_張慧敏；

5.成人用藥資料外推至兒科人群的技術要求及審評考慮_孫豔喆；

6.各國生物類似藥适應症外推技術要求的對比研究及完善大陸生物藥适應症外

7.推技術要求的建議_吳其威；

8.境外已準許用于兒科人群品種的資料外推政策及一般考慮_耿瑩

來源：醫學界

責編：錢   炜

編輯：趙   靜