來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品
作者/武瑛港
編輯/徐旭
圖檔/圖蟲
近日，得益于國家“先行先試”特許政策，醋酸氟氫可的松片落地海南博鳌樂城國際醫療旅遊先行區的瑞金海南醫院，多年來面臨用藥難的21-羟化酶缺乏症罕見病患者終于實作用藥可及。
根據瑞金海南醫院官微介紹，21-羟化酶缺乏症（OHD）是先天性腎上腺皮質增生症（CAH）中最常見的類型，多數患者新生兒時期就會發病，輕症表現為拒奶、嘔吐、腹瀉、乏力，如不及時治療，就會出現腎上腺危象，導緻昏迷，甚至死亡。
相關資料顯示，21-OHD占CAH患者的90%~95%，國際報道發病率1/10000~1/20000，國内發病率為1/16466~1/12200。相較于其他罕見病，21-OHD可控可治，可以通過合理服用氫化可的松和氟氫可的松等來分别補充失去的糖皮質激素和鹽皮質激素。
21世紀經濟報道了解到，氟氫可的松是治療21-OHD聯合用藥的重要組成部分，和其他價格高昂的罕見病藥物不同，氟氫可的松每年治療費用僅數千元，而且早在1954年已于國外上市，但是這一廉價藥卻至今才通過政策“綠色通道”進入中國。
廉價的“福”與“禍”
在氟氫可的松落地樂城之前，國内患者隻能通過代購獲得藥物。
一位業内資深人士告訴21世紀經濟報道，氟氫可的松片價格相對低廉，1000元左右一瓶，部分患者一年2~3瓶可能就足夠，目前日本、南韓、東南亞等地區都在用，但一直未進入中國，國内至今也還沒有仿制藥獲批上市。
據了解，醋酸氟氫可的松片最早于1954年在加拿大上市，目前已在全球33個國家和地區準許上市，是2019年WHO基本藥物目錄品種。但為何這一藥物至今未在中國上市？
上述業内資深人士表示，主要因為罕見病患者數量較少，如果藥物價格太便宜，對藥企來說可能利潤空間不足，可及性反而會下降。“如果一款罕見病藥物年治療費用150萬，隻要有10個患者，藥企一年營收就能達到1500萬，但價格低廉的藥品就不行。另外價格低廉的藥物進入國内後，可能還要面臨以後仿制藥的競争，藥企收益會進一步減少。”
其實大陸已多次出現過廉價救命藥短缺的問題，數年前曾有一項對國内12個城市42家醫院臨床用藥情況的調查顯示，醫院廉價藥短缺品種高達342種，有131種處于長期斷貨狀态，這些短缺藥品中大部分為廉價救命藥，如用于心髒手術必需的魚精蛋白、治療甲亢的他巴唑(甲巯咪唑)、抗癌藥物環磷酰胺、抗心力衰竭藥西地蘭等。
根據華中科技大學同濟醫學院藥學院相關研究人員分析，短缺背後的原因包括原材料、生産成本上升，緻使部分廉價救命藥斷供等。
但是罕見病廉價藥短缺的原因似乎具有一定獨特性。
中國協和醫科⼤學藥物研究所研究員馮文化曾表示，作為唯⼀的鹽⽪質激素，氟氫可的松潛在⽤途⼴泛，預計上市後國内市場可達5000萬到1億元之間。
但是上述業内資深人士表示，由于對中國市場缺少了解，部分國外罕見病企業可能不太考慮進入中國市場， 21-OHD患者預計在中國有7~9萬人，很多患者随着體重增加，藥量可能也會增加，是以其實銷量并不小。
據分析，在國際上，部分藥企的罕見病藥物過了專利期也很少考慮進入中國，可能認為中國患者較少且購買力不足，也有部分原因是這些企業服務歐美市場已占用大部分精力，對拓展未知市場缺少動力。這些問題背後其實與中國罕見病缺少流調資料有關，這一資料對藥企了解中國市場很重要，目前國内不少罕見病都隻能估算患者數量，難免會有偏差，不具備官方統計的準确度。
七色堇罕見病負責人吳坤向21世紀經濟報道表示：“從2020年開始，我們就開始聯合各方推進氟氫可的松落地樂城，過程中我們非常強烈地意識到，罕見病領域自然病史以及相關流調資料的缺失，使得藥企難以清晰認知該病在大陸的現實情況，是國外已上市藥品進入中國市場的重要掣肘之處。”
根據相關研究，目前大陸對常見疾病的流行病學調查相對完善，但對罕見病的流行病學資料卻十分匮乏。目前國内參考的大多數罕見病資料庫和流行病學資料均來源于西方發達國家，但由于國情、人種和疾病譜差異，難以完全照搬借鑒。罕見病患者底數不清和情況不明的問題長期存在，會影響社會各界對這一群體的深入認識，也影響政策制定的積極性、及時性和準确性。
這一問題背後涉及多方面原因，包括大陸幅員遼闊，區域間經濟水準、醫療資源和政策基礎差異較大；罕見病種類多，單病種患者人數極少，且分布散落；正常的現場調查的方法不适用罕見病，針對罕見病的流行病學分析方法缺乏等。
從國外經驗來看，多個國家以罕見病登記的方式收集到罕見病的研究和護理資料。山東省醫藥衛生科技資訊研究所醫學情報研究中心曾梳理：英國已成立數個罕見病登記機構，進行罕見病登記與病人資料的收集；德國提出建立國家罕見病登記機構，并提供罕見病的資訊門戶；法國提出利用國家罕見病資料庫建設，開展無法診斷的病人的國家登記；澳洲提出以協調和合作的資料收集方式，促進對罕見疾病的監測和累積知識等。
兒童用藥困境
除了氟氫可的松，用于治療21-OHD的另一款藥品氫化可的松同樣值得關注。
上述資深人士介紹，氫化可的松也是聯合用藥的重要組成，屬于糖皮質激素，國内氫化可的松的主要問題在于缺少兒童劑型規格，多是20毫克/片，但兒童一般需要5毫克，是以家長會把藥品均分為4片，每片5mg，需要特别謹慎小心。
據财新報道，氫化可的松不溶于水，需要分多次服用，家長需要拿着小藥片絞盡腦汁想辦法，例如把藥磨成粉或将藥砸成面狀，混在水中，搖勻後按毫升數服用，但即便如此，藥量依舊難以準确控制。
複旦大學附屬兒科醫院内分泌遺傳代謝科主任醫師羅飛宏曾表示，氫化可的松吃得少效果達不到，吃得多容易出現副作用，抑制兒童骨骼生長。而且激素類藥物過量可能導緻肥胖，是以患者常需要通過各種途徑代購海外10mg 、5mg 等規格的氫化可的松片劑。
據了解，除了5mg，更小規格産品也已在國外上市。2020年9月，FDA準許Eton Pharmaceuticals的氫化可的松口服顆粒劑上市，該藥物有4種強度：0.5mg、1mg、2mg、5mg，使臨床醫生能夠根據患者需要進行個體化給藥。
其實不隻是氫化可的松，劑型一直是國内兒童藥面臨的困境。
國家衛健委衛生發展研究中心相關研究人員曾釋出文章分析，國家藥監局準許的3500餘種化學藥品制劑中，專供兒童使用的僅60多種，占比不足2%，而且大陸兒童專用劑型和規格偏少，有調查報告顯示，大陸90%的臨床基本藥品沒有兒童專用劑型，95%以上沒有兒童用藥安全包裝、未配備專用量器，且“用藥靠掰、劑量靠猜”的現象十分普遍。
研發難度大、産品利潤低或許是藥企動力不足的重要原因。某長期專注兒童藥的企業負責人曾表示，兒童藥生産工藝往往要求更高，且規格小工藝複雜，多數需要添加矯味劑，成本相對更高。另外兒童常見病多有季節性，在低發病率時間，生産線閑置，攤銷成本增高；由于兒童數量不比成人，年齡層以及特殊劑型、規格等進一步導緻市場細化，市場規模受限。是以提高企業投入回報率，是激發企業提高兒童藥物研發動力的關鍵所在。
對此，2022年5月，國家藥監局綜合司公開征求《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》（下稱《征求意見稿》），鼓勵兒童用藥研發創新，明确提出對首個準許上市的兒童專用新品種、劑型和規格，以及增加兒童适應症或者用法用量的，給予最長不超過12個月的市場獨占期，期間内不再準許相同品種上市。
《征求意見稿》同樣鼓勵罕見病用藥研發創新，明确提出對準許上市的罕見病新藥，在一定情況下給予最長不超過7年的市場獨占期，期間不再準許相同品種上市。
除了市場獨占期的鼓勵，美國的“兒科孤兒藥優先審評券 (PRV)計劃”或許也值得借鑒。
2012年，美國PRV計劃創立，旨在激勵罕見病藥物開發，該券的持有人可以将其用于該公司其他任何藥物的上市申請，要求FDA給予優先審評。此外，該券持有人也可以将此券轉讓或賣給其他制藥公司。有統計顯示，截至2018年4月30日，FDA共發出19張優先評審券，其中14張授予罕見兒科疾病産品。
允許将此券轉讓銷售，或将明顯提高企業研發罕見病藥物的積極性。
2022年8月和9月，美國藍鳥生物 (bluebird bio)的2種罕見病基因療法獲FDA準許上市，各獲得一張PRV。2022年11月和2023年1月，藍鳥生物分别以1.02億美元和9500萬美元的價格完成兌現——将PRV出售給荷蘭免疫學公司argenx和跨國巨頭BMS。
不過據報道，2020年12月，美國決定在2026年9月30日之後停止PRV計劃。