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文 | 氨基财經
從中和抗體，到注射液瑞德西韋，再到如今的新冠口服藥，概念股輪番上陣，不斷刺激着市場神經。
就在大家将更多目光放到口服藥上之際，曾經沒落的玩家——幹擾素，又活躍了起來。
新冠疫情爆發之初，幹擾素便被納入新冠治療的潛在方案中，但在3月20日之前，一直沒有相關産品臨床成功。
2月21日，Synairgen公布幹擾素SNG001治療新冠的III期試驗結果失敗後，公司股價直線跳水84.11%。
曾被視作game changer的SNG001折戟，不僅Synairgen遭受重擊，也給整個幹擾素家族蒙上了一層失利的陰影。
不過，藥物研發的迷人之處就在于它的不可預測性，幹擾素的轉折點也在不經意間來到。
3月17日，Eiger公布長效幹擾素對Lambda治療新冠III期臨床成功，最高可降低60%新冠死亡風險，公司股價随之大漲，4個交易日下來漲幅超60%。
對此，不少人感歎，治療新冠，幹擾素雖遲未到。
幹擾素是個“有年頭”的老藥，在此前它幾乎快要被世人遺忘，而這次新冠疫情使得這一老藥有機會再次發光發熱。
這也提醒我們，過了專利期的老藥，悉心澆水，老藥或許也能發新芽。
01 新冠治療藥物的新玩家
從3月9号開始，Eiger股價便開始連續上漲。聰明的投資者們，似乎已經嗅到了聚乙二醇幹擾素Lambda（λ）勝利的氣息。
的确如此。3月17日，Eiger便宣布了Lambda治療新冠三期臨床成功的結果。
在名為TOGETHER的研究中，Lambda顯著降低了新冠的進展風險。
具體來看，在首次出現症狀7天内接受治療的新冠患者中，與安慰劑組相比，Lambda組的新冠相關住院或急診風險降低了50%（主要終點）。
值得注意的是，當症狀出現3天内使用Lambda治療，臨床觀察到更高的獲益，住院或死亡率降低60%。也就是說，越早使用Lambda治療新冠效果越好，能夠對超過一半的新冠患者有效。
僅從資料來看，這一藥物要好于默沙東的口服藥molnupiravir，其隻能将住院或死亡風險降低30%（非頭對頭對比）。
雖然和輝瑞口服藥Paxlovid相比，Lambda還是相形見绌。畢竟Paxlovid在出現症狀後三天内服用，能将患者住院或死亡機率降低89%。
對比中和抗體，Lambda似乎也沒有太大優勢。騰盛博藥的中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法，在對新冠肺炎患者的III期臨床試驗中，能降低患者80%的住院和死亡率。
但幹擾素的作用機制和中和抗體、Paxlovid完全不同，理論上可以将幹擾素與兩者聯用，發揮更強大的作用。
這要從各方的機制說起。幹擾素主要通過與人體細胞表面的受體結合，誘導人體細胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒的合成。簡單來說，幹擾素不直接對抗病毒，而是通過提升人體對抗新冠病毒的戰鬥力。
而不管是中和抗體還是Paxlovid，都是直接面對侵入人體的新冠病毒，進行相應的幹擾或追殺，起到治療效果。
由于作用對象是人的細胞，因而理論上來說，幹擾素無懼新冠病毒變異，無論是德爾塔還是奧密克戎都是一樣的打法。這一點，也讓幹擾素有成為其它治療方案黃金搭檔的可能。
02 同藥不同命背後
Lambda的成功，或許會讓不少人感到意外。
實際上，鑒于幹擾素潛在的廣譜抗病毒作用，在新冠疫情伊始幹擾素治療就被寫入了診療方案。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第三版）》中寫道 “可試用α- 幹擾素”。
PS：目前發現的幹擾素家族有三種類型，分别為I型幹擾素（IFN-α、IFN-β、IFN-ω），II 型 IFN（IFN-γ）和 III 型 IFN（IFN-λ）。
但目前，尚未有α- 幹擾素臨床成功。就拿國内來說，三元基因在2021年第三季度報告中曾表示，人幹擾素α1b防治新冠肺炎III期臨床試驗開始三期臨床，并且還是國際多中心。但至今仍未有任何進展。
同為I型幹擾素的β家族選手，則是接連遭受打擊。
2020年12月，WHO的一項大規模試驗結果呈現了消極的結論，在2050例接受幹擾素-β1a治療的患者中有243例死亡，對照組2050例中有216例死亡（比率比為1.16）。這項研究顯示，幹擾素對新冠患者并沒有幫助。
這還沒完。2022年2月21日，Synairgen宣布吸入型β幹擾素SNG001治療新冠的三期臨床失敗，公司股價一度跳水84.11%，市值約剩0.5億英鎊。
接連而來的失敗，讓幹擾素對抗新冠病毒的能力受到了質疑。但好在幹擾素家族家大業大，IFN-λ選手Lambda頂住了壓力。
為何都是一家人，對于新冠的治療作用卻大不相同？
一方面，二者能夠保護的位置不同，提供的保護時間也不一樣。
《Biomed Rep》上的一項研究表明，IFN-λ在上呼吸道和下呼吸道中同時提供保護，且信号傳導會導緻 ISG（幹擾素刺激基因）更持續的表達，以提供持久的保護力；I型幹擾素隻在上呼吸道提供保護，且保護更為短暫。
事實上，早在2018年針對流感病毒的一項臨床試驗就發現，I型幹擾素可能無法穿透上氣道黏膜，其抗病毒作用無論是鼻内還是全身應用都很差。
另一方面，二者副作用不同。
I 型幹擾素會促進促炎細胞因子分泌和免疫細胞浸潤而加劇疾病，即發生細胞因子風暴，最後可能新冠病毒沒有擊垮我們，卻被自身強烈的免疫反應所擊垮。
一項發表在Cell Host Microbe的研究發現，I 型幹擾素使用不當，反而成為“雙面殺手”。在一項對于小鼠的研究中發現，如果在新冠肺炎早期，病毒複制還未到達高峰前應用幹擾素治療，可以保護小鼠免受新冠病毒攻擊；但是在新冠肺炎晚期，使用幹擾素治療會阻礙病毒清除并加重免疫反應。
而IFN-λ通過和上皮細胞、中性粒細胞上的 IFN受體結合，不僅不會引起驗證，還能夠在抑制病毒複制的同時，阻止“細胞因子風暴”的發展，進而使患者不會進展到重症。
雖然看上去作用相似，但一些細微的差異，也決定了幹擾素不同家族成員的不同的命運。
03 老藥也有春天
實際上，幹擾素是一款古老的品種，誕生于上世紀80年代。此前，幹擾素在肝炎領域，占據重要的地位。
不過，經過幾十年的發展，市面上誕生了一些療效更突出、安全性更好的産品，幹擾素市場逐漸萎縮。國外幾大巨頭的幹擾素收入規模，近年來一直在下滑。
幹擾素這一老藥也在逐漸淡出人們的視野。一場突如其來的新冠疫情則改變了這款老藥的命運，使得這款老藥老樹發新芽，展現出新的活力。
事實上，老藥新用在國外已經什麼新鮮事了。
1988年諾貝爾生理學與醫學獎獲得者詹姆斯布萊克，就曾說過“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，意思是研發新藥最好的路就是從老藥開始。
衆所周知，新藥研發要走過十年、十億美元、10%成功率這條九死一生之路。而老藥新用則要簡單得多。
首先，老藥已經在臨床使用多年，其安全性已得到了充分證明；其次，老藥已經過臨床前測試、安全性評估，這會使得藥物研發周期縮短；最後，由于老藥已經過臨床前驗證，在研發投入上也會更少。
這次對抗新冠疫情戰役中，老藥新用更是發揮了不小的作用。
就拿Paxlovid來說，它是由一個3CL蛋白酶抑制劑和一個利托那韋組合而成。其中的輔藥利托那韋便是一款老藥，最早作為一個HIV病毒蛋白酶抑制劑而開發。在Paxlovid中，利托那韋起到了減緩3CL蛋白酶抑制劑代謝或分解的作用。
除了新冠藥物，也有不少其他的老藥新用了獲得了重生，例如沙利度胺、利福昔明、二甲雙胍等等。
其中最為人稱道的應該就是西地那非，也就是民間俗稱的“偉哥”的故事。
西地那非在上世紀80年代由輝瑞研發，最初是用于治療心絞痛，遺憾的是在臨床試驗中西地那非并沒有達到預期，1991年臨床研究宣告失敗。
但在回收受試者藥物時，許多受試者不願意交回剩餘藥品，輝瑞這才意外地發現，西地那非能夠治療男性勃起功能障礙。1998年3月，西地那非獲批上市，成為了輝瑞的“重磅炸彈”藥物。
而就在2021年，又有學者發論文稱，發現西地那非或許有助于預防或治療老年癡呆。時隔20年，西地那非這一老藥又有可能再次獲得新的用途。
回到國内來說，目前從“0”開始發現一個創新藥仍然困難，那麼不妨試試将目光放在老藥身上。老藥重新開發的成本效益或許比創新藥更高，悉心培育，老藥或許也有春天。