來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品
作者丨魏笑
編輯丨徐旭
圖檔｜圖蟲
新冠病毒仍在不斷變異。2月15日，世衛組織在新冠肺炎每周流行病學報告中指出，早期研究資料表明，奧密克戎亞變體BA.2毒株更易傳播。根據丹麥的疫情資料進行測算，該亞變體比奧密克戎原始毒株BA.1的傳染性增加了30％，但其導緻的疾病嚴重程度與奧密克戎原始毒株相比并無差别。
目前，大陸也發現了奧密克戎亞變體BA.2毒株。據深圳市衛健委通報，2022年2月16日，深圳市新增8例新冠肺炎确診病例。深圳市疾控中心已完成上述病例的新冠病毒全基因組測序，為奧密克戎變異株（ba.2進化分支）。
對此，美國微生物科學院院士、深圳市第三人民醫院院長盧洪洲教授在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，研究表明新冠病毒在免疫選擇壓力下具有很強适應和進化能力，自然感染和傳播過程中其S蛋白出現的堿基突變、缺失、插入能夠顯著增強其免疫逃逸能力。“是以，我們經常會看到一些關于新出現的突變株能夠逃逸疫苗接種或者自然感染誘導的中和抗體反應相關的報道。”
盧洪洲指出，在新冠大流行的情況下，新冠病毒可能還會不斷發生無法預測的變異，是以，加快廣譜新冠疫苗和藥物的研發對于未來疫情的防控至關重要。
實際上，自新冠疫情暴發之初，美國微生物科學院院士、複旦大學病原微生物研究所所長姜世勃教授就多次強調新冠病毒未來一定會出現變異，是以提出應采用“以不變應萬變”的政策，盡快地研發出高效廣譜的抗人冠狀病毒通用疫苗。
另外，姜世勃還向21世紀經濟報道記者指出，自主研發高效廣譜的抗人冠狀病毒藥物也是目前大陸亟需解決的重大科學問題。
研發廣譜新冠疫苗
要終結大流行，針對新冠病毒的疫苗研發必須跑赢新冠病毒的變異。
姜世勃對21世紀經濟報道說道：“雖然第一代新冠疫苗可有效地降低感染者的重症率和死亡率，但不能有效地降低新冠病毒變異株的感染率或突破感染率。這是為什麼以色列是世界上新冠疫苗接種率最高，但也是新冠病毒變異株感染率最高的國家之一”。
盧洪洲也指出，以奧密克戎突變株為例，該突變株能夠顯著逃逸目前大部分疫苗誘導的免疫反應，即使是在打完加強針的情況下。在新冠大流行的情況下，新冠病毒還會不斷的發生無法預測的變異。是以，我們一定要努力走在病毒前面，通過篩選合适的、保守的抗原表位研發廣譜疫苗，理想情況下能夠實作“以不變應萬變”。
其實，突破感染與第一代的新冠疫苗誘導的中和抗體水準較低有着密切關系。姜世勃指出，已經獲批上市或緊急使用的十幾個新冠疫苗的共同缺點是匆忙選用了中和免疫原性較低的疫苗抗原 – 刺突（S）蛋白或病毒顆粒。誘導中和抗體的主要位點存在于S蛋白S1亞機關中的一個片段 - 受體結合結構域（RBD）。RBD中的中和抗體位點在S蛋白疫苗中不能充分暴露，是以不能在人體内誘導高水準的中和抗體。而且，S蛋白S2亞機關中的免疫優勢區可以誘導高水準的非中和抗體，進一步地壓抑了RBD誘導高水準中和抗體的能力。“第一代的新冠疫苗在人體内誘導的中和抗體水準普遍偏低，其中所含的針對變異株的交叉中和抗體水準更低，況且中和抗體的衰減速度很快（每半年降低4倍以上），導緻了其低效、短效和窄譜的結果”。
值得關注的是，在2020年初，姜世勃就開始研發高效廣譜的β冠狀病毒B譜系通用疫苗（即“小廣譜疫苗”），防控新冠病毒及其變異株的感染。2022年1月14日，姜世勃等人在《免疫學趨勢》（Trends of Immunology）發表論文呼籲應該盡快地研發β屬冠狀病毒（β-CoV）通用疫苗（即“中廣譜疫苗”），既可以用來預防現在和未來的新冠病毒變異株感染，也可作為戰略儲備疫苗，用來預防未來可能出現的β屬冠狀病毒新變種 - SARS-CoV-3或MERS-CoV-2。
姜世勃團隊很早就提出了一種應對新發病毒大流行的疫苗研發政策：在新發病毒首次出現後，以原始病毒表面蛋白中含有主要中和抗體和T細胞免疫位點的區域為抗原，輔以高效的新型佐劑，開發出對未來可能出現的變異株及同類相關病毒新變種均有高效保護潛力的廣譜疫苗。該“以不變應萬變”的政策為解決新發病毒變異對疫苗研發提出的挑戰提供了新思路。
2022年1月19日，姜世勃團隊在《細胞研究》(Cell Research) 發表論文，發現以STING激動劑（CF501）為佐劑，以新冠病毒原始毒株S蛋白S1亞機關中的RBD為抗原所設計的重組蛋白疫苗，可以在多種動物（小鼠、兔子、猴子）體内誘導強效的T細胞免疫反應和超高水準的中和抗體和交叉中和抗體，可有效地中和新冠病毒及其變異株，也能中和SARS-CoV及蝙蝠的SARS相關冠狀病毒（SARSr-CoV）。是以，該類疫苗如能成功開發上市，不但能預防現在流行的新冠病毒變異株，也可以防範未來新發與再現的SARS樣傳染病。
據悉，目前該團隊正在與博沃生物和美國Fulgent公司合作，希望能盡快的将這個高效廣譜的β冠狀病毒B通用疫苗推入臨床。
博沃生物創始人吳克指出，“基于複旦大學和Fulgent既有的成果，我們希望開發一種針對β屬冠狀病毒B譜系的廣譜疫苗，讓疫情更加可控，疫苗長效、高效起作用。利用自身産業化開發的能力盡快将疫苗推向臨床應用，造福全球公共衛生事業。”
2021年12月23日，國際線上學術期刊BioRxiv刊發了國産皮卡佐劑重組蛋白新冠疫苗針對奧密克戎、德爾塔等六種國際上流行變異株的最新研究成果。資料顯示，在2020年夏完成國産皮卡重組蛋白新冠疫苗的基礎免疫，近期從已經接種596天後（約20個月）的實驗動物提取的血清樣本，對奧密克戎、德爾塔等多種新冠病毒變異株具有較高和持久的廣譜性中和抗體能力。
值得關注的是，2021年12月27日，阿聯酋衛生和預防部準許緊急使用國藥集團中國生物二代重組蛋白新冠疫苗。這也是全球首個獲批緊急使用的二代新冠疫苗。該新冠疫苗針對多種變異毒株具有廣譜保護效力。在阿聯酋的臨床接種效果顯示，對奧密克戎毒株，二代疫苗激發的中和抗體水準明顯優于對照疫苗組。
“二代疫苗針對變異株研發，采用了廣譜性設計。”研發團隊主要負責人、國藥中生生物技術研究院院長李啟明指出。
2022年2月8日，全球衛生非營利組織流行病防範創新聯盟（CEPI）、澤潤生物及其母公司沃森生物，共同宣布——CEPI将向澤潤生物和沃森生物提供815萬美元的新一輪資助，用于支援即将在馬裡開展的包括新冠原型株和廣譜變異株疫苗I/II期臨床試驗。這将是新冠病毒廣譜變異株疫苗的首項臨床試驗，該疫苗可望能保護受試者防禦新冠病毒廣譜變異株的侵襲。
研究顯示，接種兩劑原性株疫苗後可誘導成年組受試者産生高水準免疫應答，臨床血清對Beta和Delta變異株也呈現良好的交叉中和作用。通過該技術平台開發的變異株疫苗展示了優異的臨床前研究結果，對所有值得關注的變異株，如Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron和原型株均顯示了良好的廣譜交叉中和作用。
廣譜藥物研發競速
面對不斷變異的新冠病毒，除了疫苗外，研發高效廣譜的抗新冠病毒藥物也被認為是戰勝新冠疫情的關鍵。
盧洪洲對21世紀經濟報道指出，目前新冠相關的大分子藥物主要以治療性抗體為代表，這一類藥物同樣受限于病毒的突變，比如奧密克戎就能夠逃逸現有的大多數治療性抗體。“以默沙東公司的Molnupiravir為代表的核苷類似物以及以輝瑞公司的Paxlovid為代表的蛋白酶抑制劑類的小分子藥物是未來廣譜藥物的一個重要方向，他們主要靶向病毒複制過程中的保守環節。”
“此外，動物模型和人是存在明顯差異的，很多體外實驗和動物實驗有效的藥物到了人體卻沒有效果，從臨床前實驗結果到真正的臨床應用也是一個漫長的過程。”盧洪洲稱。
目前，很多企業已開始進行廣譜藥物研發。
日前，傑華生物也公布了其廣譜抗病毒生物大分子藥物“樂複能”（重組細胞因子基因衍生蛋白）在治療新冠重症病人的國際多中心Ⅲ期臨床Cohort A階段資料。資料顯示，樂複能可降低重症病人的呼吸衰竭和死亡率58.3%；增加患者早日康複率67.8%；加快新冠病人體内病毒轉陰，将重症病人病毒轉陰時間從21天提前到7天；治療7天時病人體内病毒載量降低24倍。
實際上，樂複能治療新冠肺炎屬于“老藥新用”。作為抗病毒生物大分子藥物，樂複能于2018年獲得大陸1.1類生物新藥證書，用于肌肉注射治療慢性B肝。2020年，傑華生物完成了樂複能抑制新冠病毒複制的實驗室研究，以及霧化吸入樂複能治療普通型新冠的II期臨床研究，觀察到樂複能可以加快新冠患者的病毒清除，初步證明具有抗新冠病毒的治療效果。
同樣的還有康芝藥業，2月14日晚康芝藥業釋出公告稱，其與廣東省公共衛生研究院合作進行蘇拉明鈉對不同SARS-CoV-2病毒變異株的抑制藥效及其最低藥效濃度研究。據悉，注射用蘇拉明鈉于2018年獲得适應症為“治療手足口病”的新藥臨床試驗批件，另外，還啟動了增加治療對利尿劑抵抗的急性腎損傷的新适應症的臨床研發項目。
公告指出，注射用蘇拉明鈉具有同時抑制RdRp酶和嘌呤能受體的作用，而RdRp酶對病毒突變比較保守；另外，根據目前國外有研究蘇拉明鈉用于新冠後遺症等相關報道，公司決定繼續開展其在抗新冠方面的研究。
值得注意的是，姜世勃向記者指出，刺突蛋白HR1區是研發安全、高效、廣譜的抗冠狀病毒藥物的最佳靶點之一。因為它是S蛋白中最為保守的區域，且因為該區的空間位阻效應，抗體大分子無法進入，該靶點特别适合于研發多肽藥物。
2018年，世界衛生組織（WHO）呼籲科研人員要重點研發疫苗和藥物防控包括SARS,MERS和“X疾病”（一種由未知病原體造成全球大流行的傳染病）等八種高緻病性傳染病。姜世勃立即推測世界上第一個“X疾病”很可能是一個新型的冠狀病毒引起的SARS或MERS樣傳染病。是以，姜世勃決定盡快地研發基于多肽的通用冠狀病毒(Pan-CoV)融合/進入抑制劑。
他們團隊在新冠疫情暴發的前一年（2019年）就已經在《科學進展》（Science Advance）發文顯示他們已經研發出一個可以抗擊所有人冠狀病毒的多肽藥物候選（EK1）。最近又在《細胞研究》(Cell Research) 發文證明EK1 系列多肽也能非常有效地抑制對抗體藥物高度耐受的奧密克戎變異株的感染。
姜世勃團隊研究發現，高效廣譜的EK1系列多肽有望能以鼻腔噴劑和霧化吸入劑型用來預防和治療現在正在流行的新冠病毒及其變異株、MERS-CoV的感染，也可預防和治療未來新發與再現的SARS樣感染病。姜世勃團隊研發的EK1系列多肽是目前最高效而廣譜的人冠狀病毒融合/進入抑制劑。
目前，其團隊正與錦波生物合作，已經獲得EK1霧化劑的《藥物臨床試驗準許通知書》，這意味着在不久的将來由大陸自主研發的基于通用冠狀病毒融合/進入抑制劑的高效、廣譜抗冠狀病毒藥物有望上市。