来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品
作者丨魏笑
编辑丨徐旭
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新冠病毒仍在不断变异。2月15日，世卫组织在新冠肺炎每周流行病学报告中指出，早期研究数据表明，奥密克戎亚变体BA.2毒株更易传播。根据丹麦的疫情数据进行测算，该亚变体比奥密克戎原始毒株BA.1的传染性增加了30％，但其导致的疾病严重程度与奥密克戎原始毒株相比并无差别。
目前，大陆也发现了奥密克戎亚变体BA.2毒株。据深圳市卫健委通报，2022年2月16日，深圳市新增8例新冠肺炎确诊病例。深圳市疾控中心已完成上述病例的新冠病毒全基因组测序，为奥密克戎变异株（ba.2进化分支）。
对此，美国微生物科学院院士、深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授在接受21世纪经济报道记者采访时表示，研究表明新冠病毒在免疫选择压力下具有很强适应和进化能力，自然感染和传播过程中其S蛋白出现的碱基突变、缺失、插入能够显著增强其免疫逃逸能力。“因此，我们经常会看到一些关于新出现的突变株能够逃逸疫苗接种或者自然感染诱导的中和抗体反应相关的报道。”
卢洪洲指出，在新冠大流行的情况下，新冠病毒可能还会不断发生无法预测的变异，因此，加快广谱新冠疫苗和药物的研发对于未来疫情的防控至关重要。
实际上，自新冠疫情暴发之初，美国微生物科学院院士、复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃教授就多次强调新冠病毒未来一定会出现变异，因此提出应采用“以不变应万变”的策略，尽快地研发出高效广谱的抗人冠状病毒通用疫苗。
另外，姜世勃还向21世纪经济报道记者指出，自主研发高效广谱的抗人冠状病毒药物也是目前大陆亟需解决的重大科学问题。
研发广谱新冠疫苗
要终结大流行，针对新冠病毒的疫苗研发必须跑赢新冠病毒的变异。
姜世勃对21世纪经济报道说道：“虽然第一代新冠疫苗可有效地降低感染者的重症率和死亡率，但不能有效地降低新冠病毒变异株的感染率或突破感染率。这是为什么以色列是世界上新冠疫苗接种率最高，但也是新冠病毒变异株感染率最高的国家之一”。
卢洪洲也指出，以奥密克戎突变株为例，该突变株能够显著逃逸目前大部分疫苗诱导的免疫反应，即使是在打完加强针的情况下。在新冠大流行的情况下，新冠病毒还会不断的发生无法预测的变异。因此，我们一定要努力走在病毒前面，通过筛选合适的、保守的抗原表位研发广谱疫苗，理想情况下能够实现“以不变应万变”。
其实，突破感染与第一代的新冠疫苗诱导的中和抗体水平较低有着密切关系。姜世勃指出，已经获批上市或紧急使用的十几个新冠疫苗的共同缺点是匆忙选用了中和免疫原性较低的疫苗抗原 – 刺突（S）蛋白或病毒颗粒。诱导中和抗体的主要位点存在于S蛋白S1亚单位中的一个片段 - 受体结合结构域（RBD）。RBD中的中和抗体位点在S蛋白疫苗中不能充分暴露，所以不能在人体内诱导高水平的中和抗体。而且，S蛋白S2亚单位中的免疫优势区可以诱导高水平的非中和抗体，进一步地压抑了RBD诱导高水平中和抗体的能力。“第一代的新冠疫苗在人体内诱导的中和抗体水平普遍偏低，其中所含的针对变异株的交叉中和抗体水平更低，况且中和抗体的衰减速度很快（每半年降低4倍以上），导致了其低效、短效和窄谱的结果”。
值得关注的是，在2020年初，姜世勃就开始研发高效广谱的β冠状病毒B谱系通用疫苗（即“小广谱疫苗”），防控新冠病毒及其变异株的感染。2022年1月14日，姜世勃等人在《免疫学趋势》（Trends of Immunology）发表论文呼吁应该尽快地研发β属冠状病毒（β-CoV）通用疫苗（即“中广谱疫苗”），既可以用来预防现在和未来的新冠病毒变异株感染，也可作为战略储备疫苗，用来预防未来可能出现的β属冠状病毒新变种 - SARS-CoV-3或MERS-CoV-2。
姜世勃团队很早就提出了一种应对新发病毒大流行的疫苗研发策略：在新发病毒首次出现后，以原始病毒表面蛋白中含有主要中和抗体和T细胞免疫位点的区域为抗原，辅以高效的新型佐剂，开发出对未来可能出现的变异株及同类相关病毒新变种均有高效保护潜力的广谱疫苗。该“以不变应万变”的策略为解决新发病毒变异对疫苗研发提出的挑战提供了新思路。
2022年1月19日，姜世勃团队在《细胞研究》(Cell Research) 发表论文，发现以STING激动剂（CF501）为佐剂，以新冠病毒原始毒株S蛋白S1亚单位中的RBD为抗原所设计的重组蛋白疫苗，可以在多种动物（小鼠、兔子、猴子）体内诱导强效的T细胞免疫反应和超高水平的中和抗体和交叉中和抗体，可有效地中和新冠病毒及其变异株，也能中和SARS-CoV及蝙蝠的SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV）。所以，该类疫苗如能成功开发上市，不但能预防现在流行的新冠病毒变异株，也可以防范未来新发与再现的SARS样传染病。
据悉，目前该团队正在与博沃生物和美国Fulgent公司合作，希望能尽快的将这个高效广谱的β冠状病毒B通用疫苗推入临床。
博沃生物创始人吴克指出，“基于复旦大学和Fulgent既有的成果，我们希望开发一种针对β属冠状病毒B谱系的广谱疫苗，让疫情更加可控，疫苗长效、高效起作用。利用自身产业化开发的能力尽快将疫苗推向临床应用，造福全球公共卫生事业。”
2021年12月23日，国际在线学术期刊BioRxiv刊发了国产皮卡佐剂重组蛋白新冠疫苗针对奥密克戎、德尔塔等六种国际上流行变异株的最新研究成果。数据显示，在2020年夏完成国产皮卡重组蛋白新冠疫苗的基础免疫，近期从已经接种596天后（约20个月）的实验动物提取的血清样本，对奥密克戎、德尔塔等多种新冠病毒变异株具有较高和持久的广谱性中和抗体能力。
值得关注的是，2021年12月27日，阿联酋卫生和预防部批准紧急使用国药集团中国生物二代重组蛋白新冠疫苗。这也是全球首个获批紧急使用的二代新冠疫苗。该新冠疫苗针对多种变异毒株具有广谱保护效力。在阿联酋的临床接种效果显示，对奥密克戎毒株，二代疫苗激发的中和抗体水平明显优于对照疫苗组。
“二代疫苗针对变异株研发，采用了广谱性设计。”研发团队主要负责人、国药中生生物技术研究院院长李启明指出。
2022年2月8日，全球卫生非营利组织流行病防范创新联盟（CEPI）、泽润生物及其母公司沃森生物，共同宣布——CEPI将向泽润生物和沃森生物提供815万美元的新一轮资助，用于支持即将在马里开展的包括新冠原型株和广谱变异株疫苗I/II期临床试验。这将是新冠病毒广谱变异株疫苗的首项临床试验，该疫苗可望能保护受试者防御新冠病毒广谱变异株的侵袭。
研究显示，接种两剂原性株疫苗后可诱导成年组受试者产生高水平免疫应答，临床血清对Beta和Delta变异株也呈现良好的交叉中和作用。通过该技术平台开发的变异株疫苗展示了优异的临床前研究结果，对所有值得关注的变异株，如Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron和原型株均显示了良好的广谱交叉中和作用。
广谱药物研发竞速
面对不断变异的新冠病毒，除了疫苗外，研发高效广谱的抗新冠病毒药物也被认为是战胜新冠疫情的关键。
卢洪洲对21世纪经济报道指出，目前新冠相关的大分子药物主要以治疗性抗体为代表，这一类药物同样受限于病毒的突变，比如奥密克戎就能够逃逸现有的大多数治疗性抗体。“以默沙东公司的Molnupiravir为代表的核苷类似物以及以辉瑞公司的Paxlovid为代表的蛋白酶抑制剂类的小分子药物是未来广谱药物的一个重要方向，他们主要靶向病毒复制过程中的保守环节。”
“此外，动物模型和人是存在明显差异的，很多体外实验和动物实验有效的药物到了人体却没有效果，从临床前实验结果到真正的临床应用也是一个漫长的过程。”卢洪洲称。
目前，很多企业已开始进行广谱药物研发。
日前，杰华生物也公布了其广谱抗病毒生物大分子药物“乐复能”（重组细胞因子基因衍生蛋白）在治疗新冠重症病人的国际多中心Ⅲ期临床Cohort A阶段数据。数据显示，乐复能可降低重症病人的呼吸衰竭和死亡率58.3%；增加患者早日康复率67.8%；加快新冠病人体内病毒转阴，将重症病人病毒转阴时间从21天提前到7天；治疗7天时病人体内病毒载量降低24倍。
实际上，乐复能治疗新冠肺炎属于“老药新用”。作为抗病毒生物大分子药物，乐复能于2018年获得大陆1.1类生物新药证书，用于肌肉注射治疗慢性乙肝。2020年，杰华生物完成了乐复能抑制新冠病毒复制的实验室研究，以及雾化吸入乐复能治疗普通型新冠的II期临床研究，观察到乐复能可以加快新冠患者的病毒清除，初步证明具有抗新冠病毒的治疗效果。
同样的还有康芝药业，2月14日晚康芝药业发布公告称，其与广东省公共卫生研究院合作进行苏拉明钠对不同SARS-CoV-2病毒变异株的抑制药效及其最低药效浓度研究。据悉，注射用苏拉明钠于2018年获得适应症为“治疗手足口病”的新药临床试验批件，另外，还启动了增加治疗对利尿剂抵抗的急性肾损伤的新适应症的临床研发项目。
公告指出，注射用苏拉明钠具有同时抑制RdRp酶和嘌呤能受体的作用，而RdRp酶对病毒突变比较保守；另外，根据目前国外有研究苏拉明钠用于新冠后遗症等相关报道，公司决定继续开展其在抗新冠方面的研究。
值得注意的是，姜世勃向记者指出，刺突蛋白HR1区是研发安全、高效、广谱的抗冠状病毒药物的最佳靶点之一。因为它是S蛋白中最为保守的区域，且因为该区的空间位阻效应，抗体大分子无法进入，该靶点特别适合于研发多肽药物。
2018年，世界卫生组织（WHO）呼吁科研人员要重点研发疫苗和药物防控包括SARS,MERS和“X疾病”（一种由未知病原体造成全球大流行的传染病）等八种高致病性传染病。姜世勃立即推测世界上第一个“X疾病”很可能是一个新型的冠状病毒引起的SARS或MERS样传染病。因此，姜世勃决定尽快地研发基于多肽的通用冠状病毒(Pan-CoV)融合/进入抑制剂。
他们团队在新冠疫情暴发的前一年（2019年）就已经在《科学进展》（Science Advance）发文显示他们已经研发出一个可以抗击所有人冠状病毒的多肽药物候选（EK1）。最近又在《细胞研究》(Cell Research) 发文证明EK1 系列多肽也能非常有效地抑制对抗体药物高度耐受的奥密克戎变异株的感染。
姜世勃团队研究发现，高效广谱的EK1系列多肽有望能以鼻腔喷剂和雾化吸入剂型用来预防和治疗现在正在流行的新冠病毒及其变异株、MERS-CoV的感染，也可预防和治疗未来新发与再现的SARS样感染病。姜世勃团队研发的EK1系列多肽是目前最高效而广谱的人冠状病毒融合/进入抑制剂。
目前，其团队正与锦波生物合作，已经获得EK1雾化剂的《药物临床试验批准通知书》，这意味着在不久的将来由大陆自主研发的基于通用冠状病毒融合/进入抑制剂的高效、广谱抗冠状病毒药物有望上市。